预防心源性猝死，NPR1大鼠模型助力调控血压带来重磅转机！

引言

2026年3月24日，41岁知名教育博主张雪峰在跑步后突发心源性猝死离世，再次将高血压引发的隐匿性心脏风险、中青年猝死推到公众视野中央。《中国心脑血管健康与疾病报告2023》介绍，我国18岁及以上成年人高血压患病率已高达31.6%，相当于每3个成年人中就有1人患病，患者总数超2.45亿。而科学研究表示，收缩压每升高20mmHg，心源性猝死（SCD）的风险增加20%。高血压患者发生心源性猝死的风险是普通人群的数倍。

此次事件折射出一个长期被忽视的临床痛点：长期未控的原发性高血压，会通过左室肥厚、心肌纤维化、心电重构，最终诱发室颤/猝死——而NPR1（利钠肽受体A）正是调控血压、抗心脏重构、预防猝死的核心分子开关。为此，赛业生物开发了NPR1基因人源化大鼠模型，通过精准基因替换实现人源蛋白表达调控，为破解高血压-心源性猝死的机制、加速长效降压/抗重构新药研发，提供了更贴近临床的精准动物模型，告别“猝”不及防！

图1. 长期高血压引发左心室肥厚，最终进展为心力衰竭。BP：血压（blood pressure）

心血管的“隐形盾牌”：利钠肽受体1

利钠肽受体1（NPR1）基因编码的A型利钠肽受体（NPRA），是人体内介导ANP（心房利钠肽）与BNP（脑利钠肽）发挥心血管保护效应的核心膜受体，主要分布于心脏、血管及肾脏组织，其表达水平受激素、细胞因子及高血压、心力衰竭等病理状态的多重精密调控。当利钠肽与NPR1结合后，会激活下游cGMP信号通路，从而触发一系列关键的生理保护机制，包括舒张血管以降低外周阻力、促进排钠利尿减轻容量负荷，以及拮抗心肌肥厚与纤维化、稳定心肌电活动。

作为维持血压稳态的“定海神针”，NPR1不仅能抵御高血压带来的靶器官损伤，更是降低恶性心律失常及心源性猝死风险的关键防线。一旦该基因功能缺失或信号通路异常，机体将失去这一核心保护机制，直接诱发难治性高血压和左室重构，大幅提升心源性猝死的易感风险；正因如此，NPR1已成为当前长效新药开发、靶向治疗以及人源化动物模型构建中备受瞩目的核心靶点。

图2. 部分已证实具备降压疗效的药物，其中（D）包含靶向鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（cGMP）通路的药物，如利钠肽受体1（NPR1）激动型抗体与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂和激活剂。

NPR1靶向药物新进展

NPR1（利钠肽受体1）作为心血管疾病治疗的重要靶点，其药物研发历程经历了从早期非特异性激动剂到现代高特异性单克隆抗体的演变。早在20世纪，两款非特异性NPR1激动剂便已上市，主要用于高血压和心力衰竭的治疗。然而，后续的开发并非一帆风顺，强生、默沙东、拜耳和罗氏等头部药企早期布局的小分子或多肽管线因疗效不佳而纷纷终止。

进入单克隆抗体时代后，NPR1激动剂的研发一度展现出巨大潜力，但近期却接连遭遇挫折。诺华（Novartis）曾将XXB750作为其NPR1激动剂的主力管线，该药物基于NPR1人源化小鼠模型开发，早期数据显示其在健康志愿者中能显著降低收缩压（约18mmHg）并维持长效效果，针对难治性高血压的2期临床试验曾展现出每月一次给药的长效降压潜力。然而，诺华后续 terminated 了相关研究。2026年3月30日，诺华在Nature Medicine发布文献，详细介绍了相关的临床结果，展现出心衰的安全性问题。同样，再生元（Regeneron）的激动剂REGN-5381/Vixticibart虽然在2025年11月公布了较好的小型2期临床数据，但也随后终止了针对高血压和慢性心衰的2期试验。目前头部药企对于激动剂方面，仅剩礼来（Eli Lilly）在推进其NPR1靶点药物LY3971297的研究，目前正处于一期受试者招募阶段（NCT06148272）。

图3. 各治疗组中的死亡或心力衰竭恶化事件。

面对激动剂在心衰和高血压适应症上的安全性挑战，研发策略开始发生显著转变，从单纯的“激活”转向“阻断”。目前，再生元已将重心转移至NPR1拮抗剂（单克隆抗体）的研发，旨在通过抑制利钠肽与其受体的结合来提升血压或调节自主神经功能。目前，其针对脓毒症引起低血压的2期临床试验（NCT06608901）正在进行中，2026年2月已完成初期研究，后半部分试验处于受试者招募阶段。

从临床失利看大鼠模型的前瞻性价值

诺华和再生元在开发其激动剂抗体管线时，均依赖NPR1小鼠模型。例如，诺华的XXB750早期研发利用了hNPR1_Tg小鼠进行验证；而再生元为了评估REGN5381的功能，构建了表达人源NPR1胞外域的基因人源化小鼠（NPR1 hu/hu），通过L-NAME或血管紧张素II诱导的高血压模型，证实了该抗体能持续降低收缩压和舒张压。但这类小鼠模型存在天然局限，其心血管调节机制、肾脏利钠利尿应答、NPR1通路与RAAS及交感神经的联动调控，均与人类真实病理差异显著，无法复刻心衰患者容量过载、肾灌注受损、神经激素紊乱的复杂状态，难以预判临床中出现的心衰恶化、安全性风险。

相较而言，大鼠在血压稳态调控、利钠肽信号功能、肾脏生理结构与钠代谢特征上和人类同源性更高，同时拥有成熟的高血压、心衰病理模型，还可实现长期清醒状态下精准血流动力学监测与完整PK/PD评价，能更真实还原抗体药效与潜在不良反应，若前期核心药效与安全性评价优先以大鼠模型为主、小鼠仅作为基础机制补充，或许能作为更优选择，改善临床转化偏差，也有望进一步降低管线后期的研发失利风险。

图4. SD-huNPR1大鼠基因编辑策略。

赛业生物心血管模型矩阵

赛业生物深耕心血管与高血压疾病研究领域，依托完善的基因编辑模型研发体系与标准化质控平台，布局多款适配不同研究方向的特色动物模型，可供科研及研发团队按需选型开展深度研究：

模型总结

综上，心源性猝死高发与我国庞大的高血压患者群体凸显了相关研究的迫切性，NPR1作为调控血压、防范心源性猝死的核心靶点，其药物研发面临临床转化瓶颈，诺华、再生元等药企的管线失利暴露了传统小鼠模型的局限，而赛业生物研发的NPR1基因人源化大鼠模型（产品编号：CR010），凭借大鼠与人类的高度同源性及精准基因编辑优势，弥补了传统模型不足，为相关机制研究和新药研发提供了可靠工具，未来随着其应用及研发策略的转变，有望加速新药落地，助力破解高血压或脓毒症引起低血压这些公共卫生难题，预防心源性猝死。

参考文献

[1] National Center for Cardiovascular Diseases. Report on Cardiovascular Health and Diseases in China (2023). Beijing: National Center for Cardiovascular Diseases; 2024 Dec.

[2] Tereshchenko LG, Soliman EZ, Davis BR, Oparil S. Risk stratification of sudden cardiac death in hypertension. J Electrocardiol. 2017 Nov-Dec;50(6):798-801.

[3] Pandey KN. Molecular Signaling Mechanisms and Function of Natriuretic Peptide Receptor-A in the Pathophysiology of Cardiovascular Homeostasis. Front Physiol. 2021 Aug 19;12:693099.

[4] Schinzari F, Montenero R, Cardillo C, Tesauro M. Emerging Pharmacological Approaches for the Treatment of Arterial Hypertension. Biomedicines. 2025 Mar 25;13(4):790.

[5] Solomon SD, McMurray JJV, Felker GM, et al. The NPR1 agonist antibody XXB750 in heart failure: a phase 2 randomized trial. Nat Med. 2026 Mar 30.

[6] Young B, George R, Hirshberg B, et al. Abstract 4364397: Safety and Tolerability of REGN5381, a Monoclonal Antibody Agonist of NPR1 in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Circulation. 2025 Nov 4;152(Suppl_3):A4364397.

[7] Adachi Y, Allport-Anderson JR, Coughlin SR, et al. Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (NPR1) antibodies and uses thereof. WO2022130182A1. 2022 Jun 23.

[8] Dunn M, Kithcart A, Olenchock BA. Methods of effecting a hemodynamic change by administering an anti-NPR1 antibody. WO2023064769A1. 2023 Apr 20.