Gut（IF=26.2）: 空军军医大学团队发现巨噬细胞CD48调控肝癌免疫逃逸与免疫治疗耐药新机制
2026-06-25
Cd48全身敲除小鼠
CD48为SLAM家族受体，调控免疫细胞活化，与CD244协同增强杀伤，结合GDF15促Treg抑制，参与阿尔茨海默病及造血干细胞分化。
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引言
肝癌素有 “癌中之王” 的恶名，具备恶性度高、病情进展迅猛、易侵袭转移、远期预后极差等临床特征。即便当下肿瘤免疫治疗飞速迭代，晚期肝癌患者的客观缓解率仍不足 20%，绝大多数患者存在原发免疫耐药，或是治疗后快速出现获得性耐药。究其核心根源，在于肝癌构筑了极其复杂且高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境中占比最高、功能最关键的免疫细胞亚群，极易被肿瘤细胞驯化重编程，从原本的抗肿瘤免疫卫士，转变为助力肿瘤增殖、介导免疫抑制、推动侵袭转移、诱发治疗耐药的关键推手。
近日，空军军医大学团队在消化领域国际顶刊 Gut（IF=26.2）发表题为 “CD48 is a novel immune checkpoint on tumour‐associated macrophages in hepatocellular carcinoma” 的研究，首次发现巨噬细胞表面分子 CD48 是肝癌全新免疫检查点，阐明其通过独立于经典通路的全新信号轴介导肝癌免疫逃逸、促进肿瘤转移并诱导免疫治疗耐药，为肝癌精准免疫靶向干预及联合治疗策略研发开辟了全新靶点与新思路。
近日，空军军医大学团队在消化领域国际顶刊 Gut（IF=26.2）发表题为 “CD48 is a novel immune checkpoint on tumour‐associated macrophages in hepatocellular carcinoma” 的研究，首次发现巨噬细胞表面分子 CD48 是肝癌全新免疫检查点，阐明其通过独立于经典通路的全新信号轴介导肝癌免疫逃逸、促进肿瘤转移并诱导免疫治疗耐药，为肝癌精准免疫靶向干预及联合治疗策略研发开辟了全新靶点与新思路。
图片来源：《Gut》
研究材料与方法
在这项研究中，研究人员使用了Cd48全身敲除小鼠↗、巨噬细胞特异性Cd48条件性敲除小鼠（即Cd48条件性敲除小鼠↗，小鼠模型由赛业生物↗提供）、C57BL/6 野生型小鼠及免疫缺陷小鼠↗等多种工具鼠，通过构建原位肝癌模型研究肿瘤生长及侵袭转移能力，并结合体外共培养体系开展功能验证。研究团队综合运用单细胞测序、转录组学、生物信息学分析、流式细胞术、蛋白免疫印迹、免疫荧光共定位、双荧光素酶报告基因、染色质免疫共沉淀、表面等离子体共振、细胞互作实验等技术，系统研究肿瘤相关巨噬细胞上CD48 的功能和调控机制，深入阐明 CD48 在调控巨噬细胞表型、抗肿瘤免疫应答及免疫治疗耐药中的关键作用与分子通路。
技术路线
（1）临床肝癌样本单细胞测序与多组学分析筛选并鉴定促肿瘤巨噬细胞特征分子CD48
（2）体内外验证 CD48 对巨噬细胞极化、T 细胞功能及肝癌进展的调控
（3）CD48分子机制研究
（4）以CD48为靶点的治疗研究
（2）体内外验证 CD48 对巨噬细胞极化、T 细胞功能及肝癌进展的调控
（3）CD48分子机制研究
（4）以CD48为靶点的治疗研究
研究结果
通过整合多组学分析、单细胞测序及临床队列验证，研究团队锁定了在促肿瘤 TAMs 中高表达的关键分子 ——CD48，并通过一系列体内外实验，层层揭开其驱动肝癌进展的机制。
CD48+巨噬细胞与肝癌预后、恶性进展高度相关
CD48+巨噬细胞作为一种此前未被识别的促肿瘤巨噬细胞亚型，在高侵袭、高转移、免疫抑制型肝癌中特异性富集；
CD48+巨噬细胞比例越高，患者预后越差、复发率越高、免疫治疗响应率越低；
该亚群高表达免疫抑制分子（IL-10、TGF-β、SPP1）与基质重塑酶（MMP2/9），同时高表达促转移、促纤维化基因；
CD48+巨噬细胞比例越高，患者预后越差、复发率越高、免疫治疗响应率越低；
该亚群高表达免疫抑制分子（IL-10、TGF-β、SPP1）与基质重塑酶（MMP2/9），同时高表达促转移、促纤维化基因；
图1. CD48+巨噬细胞与肝癌进展的相关性研究
CD48双重促癌功能，敲除CD48可逆转肿瘤抑制微环境
研究人员发现，CD48 具备双重促癌调控作用：一方面显著抑制CD8+ T细胞的活化、增殖及肿瘤杀伤活性，诱导形成肿瘤免疫抑制微环境；另一方面可上调 MMP2、MMP9 的分泌水平，增强肝癌细胞的侵袭与迁移能力。利用赛业生物构建的Cd48全身敲除及巨噬细胞特异性条件敲除小鼠模型验证发现，敲除 CD48 后，肿瘤相关巨噬细胞可重新向抗肿瘤表型极化，CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫功能得以恢复，有效抑制肝癌的恶性进展。
图2. CD48+巨噬细胞促进肝癌进展的体外作用研究
图3. CD48+巨噬细胞促进肝癌进展的体内作用研究
全新顺式信号轴CD48→MMP14→RAP1→FAK→YAP→STAT3
CD48作为糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，缺乏胞内结构域，其信号传导机制一直是学界谜题。这项研究通过免疫共沉淀、质谱分析、表面等离子体共振、荧光共定位、双荧光素酶及染色质免疫共沉淀等多重技术，首次揭示全新顺式信号调控机制，发现CD48可在巨噬细胞膜上直接与膜基质金属蛋白酶MMP14形成顺式复合物，并且该作用完全独立于传统CD48-CD244通路，进而激活RAP1-YAP-STAT3信号轴，上调IL-10、TGF-β、MMP9 等基因表达，形成CD48→MMP14→RAP1→FAK→YAP→STAT3的级联通路，成为调控肝癌免疫逃逸、肿瘤转移及免疫治疗耐药的关键分子开关。这项全新机制完全区别于已知的CD48-CD244通路，打破了既往对 CD48 信号传导的固有认知，为巨噬细胞介导肿瘤免疫调控机制研究提供了新思路。
图4. CD48+巨噬细胞影响肝癌进展的分子机制研究
靶向CD48单药联合PD1具有协同抗肿瘤效果
研究进一步验证靶向 CD48 的治疗价值：抗 CD48 单克隆抗体治疗能有效抑制肝癌生长、减少免疫抑制、增强 T 细胞功能，且与抗 PD1 治疗具有协同效应，大幅延长生存期，同时未表现出明显的毒副作用，安全性良好，为临床联合治疗提供了新方案。
图5. 以CD48为靶点的治疗研究
总结
综上，此项研究首次发现CD48是肝癌巨噬细胞全新免疫检查点，明确其通过CD48-MMP14-YAP-STAT3信号轴，促进肝癌免疫抑制微环境构建与免疫治疗耐药。靶向CD48可有效重编程肿瘤相关巨噬细胞表型、恢复机体抗肿瘤免疫，且能与PD1抑制剂产生协同治疗效应。该研究不仅阐明了肝癌免疫逃逸新机制，更为肝癌靶向单药、免疫联合治疗提供了新靶点及实验基础。
图6 全文机制总结示意图
本文的通讯作者为空军军医大学李萌教授，王昭维讲师，高源教授和张英起教授。石格格、肖杨、李招招和邱玥媛为本文共同第一作者。空军军医大学药学系为该论文的第一和通讯作者单位。
参考文献
[1]Shi G, Xiao Y, Li Z, et al. CD48 is a novel immune checkpoint on tumour‐associated macrophages in hepatocellular carcinoma. Gut, 2026.
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