引言

胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）是一种经典的I型受体酪氨酸激酶，其成熟形式为α2β2异四聚体结构。长期以来，IGF1R靶向药物研发主要聚焦于肿瘤和自身免疫性疾病领域[1-3]。然而，随着生物大分子递送技术的迅猛发展，IGF1R凭借在脑微血管内皮细胞及特定外周组织中的独特高表达模式，正突破传统治疗边界。如今，它不仅是甲状腺眼病（TED）的成熟治疗靶点，更成为跨越血脑屏障（BBB）及实现siRNA等核酸药物在肌肉高效递送的核心“穿梭载体”。

图1. IGF1R结构及其与配体结合形式示意图[3]

甲状腺眼病与肿瘤领域的经典靶点

在病理条件下，IGF1R的异常激活与多种疾病进展密切相关。在肿瘤微环境中，IGF1R常高度过表达，作为抗凋亡因子促进肿瘤细胞转化、增殖和转移。而在甲状腺相关眼病（TED）患者的眶成纤维细胞中，IGF1R与促甲状腺激素受体（TSHR）形成功能性复合体。在自身抗体刺激下，该复合体驱动透明质酸大量合成，并释放IL-6、IL-8等炎症细胞因子，最终引发眶组织炎症、水肿和眼球突出[4-6]。针对这一机制，FDA已批准拮抗型单抗teprotumumab（Tepezza）上市。该药物有效阻断TSHR/IGF1R信号串扰，可显著减轻患者眼球突出和炎性症状，确立了IGF1R在TED治疗中的核心靶点地位[6-7]。

图2. TED中TSHR与IGF1R复合体驱动眶组织重塑的病理机制[7]

跨血脑屏障递送平台的搅局者

大分子抗体和寡核苷酸在治疗中枢神经系统（CNS）疾病方面潜力巨大，但血脑屏障（BBB）的严密屏障极大限制了其脑内暴露。目前，受体介导转胞吞递送（RMT）领域最受关注的是转铁蛋白受体1（TfR1）。然而，TfR1平台在临床转化中面临多重挑战，包括在外周网织红细胞广泛表达导致的系统性毒性风险，以及其表达水平随年龄增长显著下降的问题，这限制了其在老年神经退行性疾病中的应用[8]。相比之下，IGF1R在脑微血管内皮细胞中呈现显著高表达，而在外周正常组织中表达相对稀疏，为CNS递送提供了理想的“安全窗口”。以ABL Bio开发的Grabody-B平台为例，IGF1R靶向的BBB穿梭技术展现出不同维度的优势[9-12]：

• 极速内吞机制：不同于TfR1依赖经典网格蛋白（Clathrin）途径（耗时30分钟-120分钟），IGF1R同时利用Clathrin和Caveolin路径，并高度依赖快速内吞蛋白介导的内吞作用（FEME）。高分辨率成像显示其与肌动蛋白丝紧密结合，30秒内即可形成细胞内囊泡状结构。
• 惊人递送倍数：采用非中和型表位（如FnIII-2结构域）的IGF1R穿梭抗体不干扰正常IGF1R生理信号传导，在动物模型中可将脑内大分子药物递送效率提升近10倍。
• 衰老稳定性：IGF1R表达水平在整个生命周期中保持稳定，更适合阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等晚发型神经退行性疾病的治疗需求。

图3. IGF1R-BBB递送平台与TfR1-BBB递送平台的对比[9-12]

在外周组织药物递送中的突破

如果说BBB穿梭展示了IGF1R的转运深度，那么其在肌肉、心肺等外周组织的高效递送，则有潜力拓宽核酸药物的应用边界，而siRNA等小核酸在肝外组织的靶向递送一直是行业难题。近期，小核酸药物研究企业Ionis Pharmaceuticals与ABL Bio的合作研究显示，IGF1R穿梭平台在此领域潜力巨大。研究人员将靶向Hprt基因的siRNA与IGF1R穿梭抗体（Clone F）偶联，构建了Clone F-Hprt偶联物。该偶联物在静脉（IV）或皮下（SC）注射后，不仅成功穿越BBB并在CNS深层组织（如纹状体、丘脑）实现基因敲低，更在股四头肌、心脏、肺和肝脏等外周组织中展现出强效沉默效果。实验数据显示[13]：

• 极致肌肉敏感性：在小鼠股四头肌中，仅需0.3mg/kg的极低静脉剂量，即可实现约50%的Hprt mRNA敲低。
• 全面外周覆盖：10mg/kg剂量下，偶联物使肝脏、股四头肌和心脏中靶基因剩余表达量分别降至10.9%、22.0%和38.3%。
• 超高组织摄取：与裸siRNA相比，Clone F-Hprt在肝脏和肺组织中的siRNA蓄积浓度分别提升约170倍和数十倍。

图4. 基于IGF1R抗体的siRNA偶联物实现了高效的外周组织靶点敲除[13]

“Grabody-B偶联的siRNA既能有效降低中枢神经系统中靶基因表达，也能在骨骼肌中实现显著敲低，且在某些模型肌肉中的敲低效果甚至优于脑部。”这一“意外”发现极大地撼动了代谢与肌肉疾病治疗格局。正是基于Grabody-B在BBB、肌肉和脂肪组织中的卓越递送能力，Eli Lilly与ABL Bio达成深度合作，首付款5500万美元（包含部分股权投资），不仅布局神经系统疾病，更瞄准全球火热的减重与增肌领域[14]。IGF1R平台有望从单一的中枢“入场券”，演变为涵盖肥胖、肌萎缩等系统性代谢疾病的“万能钥匙”。

尽管赛诺菲近期将基于Grabody-B的帕金森病候选药物ABL301（SAR446159）调整出优先开发序列，但这并非机制失败。相关报道指出，此举旨在确保疗效评估的准确性，赛诺菲目前正在开发专用α-突触核蛋白检测设备，并计划在Ⅱ期前通过Ib期试验优化剂量。该调整并不影响IGF1R在老年神经疾病治疗中的潜在优势[15]。

图5. Grabody-B平台的高效神经和肌肉递送潜力引起众多跨国药企的关注[14-15]

赛业生物IGF1R人源化小鼠：精准赋能新药研发

尽管IGF1R靶向药物研发进展迅猛，但人鼠蛋白序列与构象差异常导致高度特异性人源化抗体或“脑穿梭”分子在野生型小鼠中难以准确评估亲和力、药代动力学（PK）及体内药效。为加速IGF1R靶向疗法及大分子递送平台的转化，赛业生物自主开发了多款IGF1R人源化小鼠模型。以下为主要模型验证数据：

hIGF1R小鼠（C57BL/6背景，产品编号：C001623）验证数据

图6. hIGF1R小鼠体内各组织中人源/鼠源IGF1R基因及蛋白表达检测

注：由于抗体交叉识别，在IGF1R人源化小鼠及对照组织中均可检测到小鼠IGF1R蛋白（mIGF1R）。

hIGF1R(BALB/c)小鼠（BALB/c背景，产品编号：C001624）验证数据

图7. hIGF1R(BALB/c)小鼠体内各组织中人源/鼠源IGF1R基因及蛋白表达检测

注：由于抗体交叉识别，在IGF1R人源化小鼠及对照组织中均可检测到小鼠IGF1R蛋白（mIGF1R）。

模型总结

赛业生物的多款IGF1R人源化小鼠实现了人源IGF1R基因与蛋白的稳定表达。无论用于TED拮抗型单抗的药效评估，还是验证IGF1R-based穿梭模块在脑组织和肌肉组织中的递送效率与安全性，这些模型均能提供高临床转化价值的临床前数据。该系列小鼠是探索神经退行性疾病、自身免疫性眼病及肌肉代谢疾病靶向疗法的理想体内工具。

IGF1R靶点人源化小鼠模型

参考文献

[1] Li J, et al. Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor. Nat Commun. 2019.

[2] Bailes J, et al. Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) and Its Monitoring in Medical Diagnostic and in Sports. Biomolecules. 2021.

[3] Werner H. The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2023.

[4] Kim DW, et al. Transcriptomic profiling of thyroid eye disease orbital fat demonstrates differences in adipogenicity and IGF-1R pathway. JCI Insight. 2024.

[5] Cui X, et al. A review of TSHR- and IGF-1R-related pathogenesis and treatment of Graves' orbitopathy. Front Immunol. 2023.

[6] Wiersinga WM, et al. Thyroid eye disease (Graves' orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025.

[7] Girnita L, et al. It Takes Two to Tango: IGF-I and TSH Receptors in Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022.

[8] Sheff J, et al. Defining the epitope of a blood-brain barrier crossing single domain antibody specific for the type 1 insulin-like growth factor receptor. Sci Rep. 2021.

[9] Shin JW, et al. Grabody B, an IGF1 receptor-based shuttle, mediates efficient delivery of biologics across the blood-brain barrier. Cell Rep Methods. 2022.

[10] Costain WJ, et al. In vivo brain delivery of BBB-enabled iduronate 2-sulfatase in rats. Fluids Barriers CNS. 2025.

[11] Shugart J. TfR, no longer lone star? New shuttles use other keys to unlock brain. AlzForum. 2025.

[12] An S, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. NPJ Parkinsons Dis. 2025.

[13] Tian M, et al. Systemic and local delivery of siRNA to the CNS and periphery via anti-IGF1R antibody conjugation. bioRxiv. 2026.

[14] Kim J-h. ABL Bio seals $2.6 bil. Lilly brain-drug deal and $15m stake to back new cancer drugs. Korea Biomedical Review. 2025.

[15] Park H-j. ABL Bio's Parkinson's drug licensed to Sanofi deprioritized: What it means. Seoul Economic Daily. 2026.