B6-hIGF1R小鼠

胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）由IGF1R基因编码，属于受体酪氨酸激酶家族。它在绝大多数组织和细胞中均有表达，其表达水平受到发育、营养、激素及细胞内因子等多种因素的调控。在胚胎期、胎儿期及出生后的生长发育期，IGF-1R呈现高水平表达，成年后表达水平则显著下降 ^[1]。IGF1R蛋白是由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接形成异源四聚体（α2β2）。α和β亚基均由同一个IGF1R前体蛋白经过糖基化、蛋白水解切割和半胱氨酸键交联形成，构成功能性的跨膜αβ链。其中，α链位于细胞外，β链则跨越细胞膜并负责配体刺激后的细胞内信号传导。IGF1R具有酪氨酸激酶活性，能够与配体胰岛素样生长因子-1（IGF-1）高亲和力结合，从而介导IGF-1的促生长作用。IGF-1R信号通路在调控细胞生长、分化、存活及代谢等多种生物学过程中发挥着关键作用 ^[1-4]。研究表明，IGF1R基因缺陷与多种疾病相关，包括生长迟缓和糖尿病等 ^[2-4]。此外，IGF1R在肿瘤细胞中异常高表达，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，因而在多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点 ^[3]。在甲状腺眼病（TED）这种自身免疫性疾病的患者体内，可检测到激活IGF1R信号的抗体。IGF1R在患者的T细胞、B细胞和眼眶成纤维细胞中过表达，与促甲状腺素受体形成信号传导复合体，从而增强促甲状腺素的作用 ^[5]。因此，靶向IGF1R以抑制促甲状腺素的作用，可用于甲状腺眼病（TED）的治疗，并能显著改善患者的眼球突出症状，成为甲状腺眼病治疗的一种新策略 ^[6]。

B6-hIGF1R小鼠是利用基因编辑技术将编码人源IGF1R蛋白胞外域及小鼠IGF1R蛋白胞内域的蛋白编码序列（CDS）整合到小鼠lgf1r基因位点中构建的人源化模型，同时保留了编码小鼠IGF1R蛋白信号肽的内源性基因序列。纯合B6-hIGF1R小鼠可存活且具有生育能力，适用于研究生长迟缓、糖尿病、癌症的病理机制及治疗方法，以及进行IGF1R靶向药物的筛选、研发及临床前药效和安全性评价。