hTFRC小鼠模型如何助力血脑屏障药物递送研究？

TfR1与血脑屏障：

从被动受限到主动穿梭

血脑屏障（BBB）↗将中枢神经系统与外周隔离，绝大部分极性大分子、寡核苷酸以及蛋白类生物制剂难以自主穿透血脑屏障。受体介导的跨胞转运（RMT）利用BBB内皮细胞上高表达的转运受体（如TfR1、CD98HC、IGF1R），通过配体-受体结合触发胞吞-胞吐级联，将药物从血管腔侧递送至脑实质侧，是当前极具前景的主动递送路径之一。

当前前沿探索不再局限于选哪个受体，而是进入对递送动力学的多维度优化：配体亲和力如何影响受体循环效率与脑实质释放率，结合表位如何避开内源性配体竞争，以及不同疾病背景下TfR1表达是否存在病理依赖性差异……这些问题的回答正推动该领域从经验筛选走向理性设计。

Tau蛋白：从病理产物

到驱动因子的认知跃迁

解决了如何入脑的递送问题，下一个核心命题就是进去后打什么靶点。在阿尔茨海默病领域，Tau神经原纤维缠结的空间分布与患者认知衰退的关联度显著优于Aβ斑块，使Tau被重新定义为疾病进展的核心驱动因子。Tau蛋白在神经元中高度表达，其磷酸化异常和聚集是神经退行性病变的关键事件，从源头抑制Tau合成被视为比清除已聚集蛋白更上游的干预策略。

Tau蛋白半衰期较长，mRNA水平的抑制并不立即等同于蛋白水平的敲降。这一特征既是机遇也是挑战——即便给药后MAPT mRNA水平出现反弹，蛋白抑制效果仍可长期维持，为延长给药间隔提供基础；同时也要求药物在足够长的时间窗内维持稳定递送。行业正在探索siRNA周期性抑制、ASO可逆调控及AAV介导长期表达等路径，如何平衡沉默深度与长期安全性仍是研究热点。

人源化模型↗：弥合种属差异的转化桥梁

TfR1胞外结构域在人与小鼠之间并非完全同源，许多靶向人TfR1表位的候选分子无法结合小鼠TfR1，使野生型小鼠无法用于评估药物入脑效率。构建在生理环境下表达人源TfR1的人源化小鼠模型，已成为该类管线推进临床前评价的必要条件。

行业对这类模型的要求已非简单的基因插入，而是关注表达谱保真性（人源蛋白是否精准定位于脑微血管内皮）、功能活性保留（是否介导剂量依赖性跨胞转运）及背景表型可控性。将TfR1人源化与Tau病理模型↗配繁的趋势日益明显，使研发人员能在同一动物中同时评价入脑效率和靶点药效。赛业生物↗已构建了覆盖多种Tau背景的组合模型品系：

hTFRC人源化模型的体内验证数据

hTFRC小鼠↗（产品编号：C001584）是通过基因编辑技术将人TFRC基因序列插入小鼠Tfrc基因位点构建的人源化模型。为减少小鼠基因序列或蛋白的干扰，插入序列后的部分小鼠Tfrc基因序列同时被敲除，以获得仅表达人源TFRC蛋白的模型。

人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31的共标染色

TFRC介导的中枢神经系统递送效率

hTFRC小鼠支持AAV9-BI-hTfR1的高效脑靶向递送

案例总结

研究结果表明，hTFRC人源化小鼠能够有效模拟人体TFRC介导的BBB跨胞转运过程，为脑部递送药物开发提供具有转化价值的体内研究平台。

BBB人源化模型精选

针对BBB靶向药物的筛选与开发，赛业生物人源化小鼠模型库涵盖单人源化、双人源化及三重人源化品系，覆盖huTFRC（TfR1人源化模型）、huCD98HC等关键BBB转运受体，并可与huTau、huSNCA、huDMD等疾病背景模型进行互配，满足神经退行性疾病及罕见病研究需求。所有模型均经过严格的体内验证，可有效支持受体介导跨胞转运（RMT）研究、药物入脑能力评估及疗效验证，为BBB靶向药物及新一代CNS疗法开发提供可靠的转化研究平台。