在人类基因组的浩瀚海洋中，有一个名为GDF15的基因，长期以来并未受到太多关注。然而，近二十年的研究逐渐揭开了它的神秘面纱，使其从一个功能未知的“小角色”，一跃成为代谢性疾病、癌症、心血管疾病等多个领域的研究热点。GDF15作为一种应激反应激素，正被视为连接多种生理和病理过程的关键信使，并展现出巨大的诊断和治疗潜力。

基因概述

GDF15，全称为生长分化因子15，属于转化生长因子-β超家族的一员。该基因位于人类第19号染色体p12.1位置。GDF15在健康组织中以极低水平表达，但在胎盘、前列腺等组织中有特定表达。然而，当细胞或机体遭遇各种应激刺激时，其表达会急剧上调。因此，GDF15也被视为一个重要的应激反应蛋白。GDF15蛋白的合成与激活遵循典型的TGF-β超家族模式：首先合成前体蛋白，经酶切后形成成熟的二聚体。成熟的GDF15通过二硫键连接形成同源二聚体，这是其生物活性的主要形式[1]。

功能与作用机制

GDF15的功能复杂且具有环境依赖性，但其核心角色是作为一个“危险信号”，向大脑和身体其他部分传递组织损伤或应激的信息[3]。

核心功能：

食欲抑制与体重调节：这是GDF15最引人注目的功能之一。GDF15通过作用于大脑特定区域，强烈抑制食欲，减少食物摄入，从而导致体重下降。这一发现使其成为肥胖治疗的新靶点。

能量代谢调控：除了控制食欲，GDF15还可能影响全身的能量平衡和胰岛素敏感性。

应激指示器：作为细胞对多种应激（如氧化应激、内质网应激、DNA损伤、缺氧）的共同反应产物，GDF15的水平直接反映了组织的“痛苦”程度。

作用机制：

GDF15并不像许多激素那样直接作用于细胞内部，而是通过与一个高度特异性的受体结合来发挥作用。这个受体是一个名为“胶质细胞衍生的神经营养因子家族受体α样”的蛋白。GDF15与GFRAL结合后，还需要另一个共受体Ret的参与，才能激活下游的信号通路[3]。

关键点在于：GFRAL受体仅在大脑最后区和孤束核的特定神经元中表达。这些脑区是控制恶心、呕吐和食欲的关键中枢。这就完美解释了为什么GDF15升高会导致厌食和恶心的感觉——它直接“劫持”了大脑的“恶心中枢”[4]。

GDF15与疾病的关系

GDF15的血液浓度变化与多种疾病密切相关，使其成为一个有价值的生物标志物和潜在的治疗靶点。

1. 代谢性疾病

肥胖与2型糖尿病：肥胖人群循环GDF15水平通常轻度升高，这可能是机体对抗能量过剩的代偿机制。这一发现催生了利用长效GDF15类似物或GFRAL激动剂治疗肥胖的新药研发[1]。

与二甲双胍的联系：研究发现，广泛使用的降糖药二甲双胍能够诱导GDF15的表达，这至少部分解释了该药物引起的食欲下降和轻度体重减轻效应，为老药新机制提供了新见解[2]。

2. 心血管疾病

在健康的人类心血管系统中，GDF15保持基础表达，但在心血管病理表现如压力过载、心力衰竭、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化时表现出显著升高。GDF15在心血管疾病中似乎扮演着复杂的角色，既是疾病的潜在放大器，也是保护者，尚需进一步研究以阐明其机制和生理意义[1]。

3. 妊娠相关疾病

妊娠早期，胎盘合体滋养层细胞大量分泌GDF15，导致孕妇血清水平急剧上升。研究发现，GDF15水平的异常与妊娠剧吐密切相关，而孕妇对GDF15的敏感性差异可能由其孕前的GDF15暴露水平决定，这为理解和治疗该病症提供了全新视角[5]。

4. 癌症

肿瘤源性GDF15是驱动癌症恶病质的核心因子。它通过激活中枢GFRAL受体，导致进行性体重下降、肌肉和脂肪组织消耗，严重降低患者生活质量和治疗耐受性。因此，靶向GDF15-GFRAL轴已成为对抗癌症恶病质的最有前景的策略之一。使用单克隆抗体来抑制GDF15的下游通路，可以使荷瘤小鼠在给药后可以小鼠维持体重[6]。

5. 其他疾病

在慢性肾病、非酒精性脂肪性肝病、肺动脉高压和神经退行性疾病中，GDF15水平也显著升高，反映了其作为广义组织应激和损伤标志物的普适性价值。

研究概况与未来研究潜力

通过激动或拮抗对GDF15信号的药理调节，已成为治疗心血管代谢障碍的有前景策略。虽然内源性GDF15作为应激响应型细胞因子，对代谢和组织保护具有多效性作用，但对该通路的外源性作用具有明显的临床优势。首先，GDF15激动剂可能复制或增强细胞因子的有益代谢作用，包括减重、提升胰岛素敏感性和心脏保护，正如临床前模型所示。相反，GDF15抑制剂可能减轻其潜在的有害影响，如β细胞凋亡或癌症相关恶病质，适用于特定病理情境。

目前，全球制药公司已开始以GDF15为新型治疗靶点进行药物研究，涵盖肥胖、癌症和厌食症等多个领域。

作为一种内分泌激素，GDF15及其受体GFRAL的发现为基于靶点的新药研发奠定了基础，开启了精准医疗的新思路。GDF15是一种多效蛋白，在多种复杂疾病中发挥着关键作用，并作为疾病诊断、进展或预后的新型生物标志物出现，同时也成为全新的治疗靶点。

GDF15的故事是一个典型的“小基因，大作为”的科学案例。它像一个精密的传感器和通信官，在机体健康与疾病的复杂网络中扮演着核心角色。从解释为何癌症患者会极度消瘦，到揭示经典降糖药的新作用机制，再到开辟减肥治疗的全新赛道，GDF15的研究正在不断颠覆我们的认知。随着科学技术的进步，对GDF15的深入探索必将为人类战胜多种重大疾病带来新的希望和有力的武器。使用赛业生物Gdf15全身性敲除及条件性敲除小鼠模型有助于更好地探索疾病机制，为复杂机制解析和创新疗法开发提供关键工具。

赛业相关现货模型

产品名称	产品编号	品系全称	类型
Gdf15-KO 小鼠	S-KO-07014	C57BL/6JCya-Gdf15em1/Cya	Gdf15基因敲除
Gdf15-KO 小鼠	S-KO-07013	C57BL/6NCya-Gdf15em1/Cya	Gdf15基因敲除
Gdf15-flox 小鼠	S-CKO-08066	C57BL/6NCya-Gdf15em1flox/Cya	Gdf15条件性基因敲除
huGDF15 小鼠	C001520	C57BL/6JCya-Gdf15em1(hGDF15)/Cya	Gdf15基因人源化

参考文献

[1] Tian T, Liu M, Little PJ, Strijdom H, Weng J, Xu S. Emerging Roles of GDF15 in Metabolic and Cardiovascular Diseases. Research (Wash D C). 2025 Aug 19;8:0832.

[2] Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross JA, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YCL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GSH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020 Feb;578(7795):444-448.

[3] Li J, Hu X, Xie Z, Li J, Huang C, Huang Y. Overview of growth differentiation factor 15 (GDF15) in metabolic diseases. Biomed Pharmacother. 2024 Jul;176:116809.

[4] Hsu JY, Crawley S, Chen M, Ayupova DA, Lindhout DA, Higbee J, Kutach A, Joo W, Gao Z, Fu D, To C, Mondal K, Li B, Kekatpure A, Wang M, Laird T, Horner G, Chan J, McEntee M, Lopez M, Lakshminarasimhan D, White A, Wang SP, Yao J, Yie J, Matern H, Solloway M, Haldankar R, Parsons T, Tang J, Shen WD, Alice Chen Y, Tian H, Allan BB. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017 Oct 12;550(7675):255-259.

[5] Fejzo MS, Arzy D, Tian R, MacGibbon KW, Mullin PM. Evidence GDF15 Plays a Role in Familial and Recurrent Hyperemesis Gravidarum. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018 Sep;78(9):866-870.

[6] Suriben R, Chen M, Higbee J, Oeffinger J, Ventura R, Li B, Mondal K, Gao Z, Ayupova D, Taskar P, Li D, Starck SR, Chen HH, McEntee M, Katewa SD, Phung V, Wang M, Kekatpure A, Lakshminarasimhan D, White A, Olland A, Haldankar R, Solloway MJ, Hsu JY, Wang Y, Tang J, Lindhout DA, Allan BB. Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice. Nat Med. 2020 Aug;26(8):1264-1270.