为揭开GC“不依赖GR致胖”的神秘面纱，研究团队以糖皮质激素代表性药物地塞米松（DEX）为干预对象，对经其处理的原代基质血管组分（SVF）脂肪前体细胞展开深度分析——通过蛋白组学与磷酸化组学技术，捕捉细胞内分子层面的变化。结果发现，DEX处理后，SVF细胞中大量蛋白质的RxxS基序出现显著磷酸化修饰；而这一修饰的“幕后推手”，指向了血清和糖皮质激素诱导激酶家族（SGKs）中的SGK3。

进一步实验证实，DEX处理能快速提升SGK3的激酶活性，且在SGK3缺陷的细胞中，DEX诱导的RxxS/T基序磷酸化，以及SGK3经典底物NDRG1的S330位点磷酸化均被“阻断”。这意味着，SGK3可绕开GR，直接响应GC刺激并激活下游底物，成为GC促脂肪生成的“独立通路”。

SGK3是否真的是GC致胖的“关键开关”？团队通过体外与体内实验双重验证，在体外细胞实验中，无论是小鼠还是人源的脂肪前体细胞，一旦缺失SGK3，其分化能力均显著下降；更值得关注的是，SGK3缺陷与GR缺失对细胞分化的抑制作用可“叠加”，这表明SGK3调控脂肪生成的通路，与传统GR信号通路是“并行存在”的。

体内动物实验的结果更具说服力。研究团队采用他莫昔芬诱导的全身性Sgk3敲除小鼠进行观察，发现这类小鼠在保留GC正常免疫抑制功能的同时，对GC诱导的肥胖展现出“抵抗力”——体重增长与脂肪堆积明显减少。为进一步明确SGK3的作用部位，团队构建了不同细胞类型特异性敲除模型：仅在脂肪前体细胞中敲除SGK3的小鼠，不仅脂肪组织总量减少，还能有效缓解DEX诱导的肥胖；而在成熟脂肪细胞中敲除SGK3，则完全没有类似效果。

借助AdipoChaser小鼠的“细胞示踪技术”，研究人员更直观地看到，体内SGK3缺失后，DEX诱导的脂肪前体细胞分化过程被显著“叫停”。此外，无论是Sgk3 iKO小鼠，还是通过PROTAC技术靶向清除SGK3的小鼠，均能抵抗高脂饮食引发的肥胖。这些结果清晰证明，SGK3通过调控脂肪前体细胞分化，成为GC与高脂饮食双重诱导肥胖的“核心调控因子”。

在分子机制层面，研究还发现了SGK3的“特殊行踪”：以往研究认为SGK3主要存在于细胞内体与细胞质中，但在脂肪前体细胞分化过程中，GC会推动SGK3向细胞核内“转移”——且这一过程不依赖GR或盐皮质激素受体（MR）。进入细胞核的SGK3，会与SWI/SNF染色质重塑复合物“联手”，而其对脂肪前体细胞分化的调控，恰恰依赖于这一复合物的参与。通过BRG1 CUT&TAG与ATAC-seq技术分析，团队发现SGK3缺失会打乱BRG1（SWI/SNF复合物关键亚基）在染色质上的定位，降低染色质可及性，最终干扰脂肪细胞分化相关基因的转录“程序”。

更关键的机制突破在于：SGK3能通过磷酸化作用“保护”BRG1。实验显示，SGK3缺失会导致BRG1蛋白稳定性下降、泛素化水平升高；而过表达持续激活型SGK3（S486D突变体）可恢复BRG1的稳定性，激酶失活型SGK3（K191A突变体）则无此效果。进一步研究明确，SGK3可直接对BRG1的T428与S1417两个位点进行磷酸化修饰；与野生型BRG1相比，这两个位点同时突变的BRG1，泛素化水平更高、蛋白稳定性更低。这意味着，SGK3通过磷酸化BRG1，阻断了其被泛素化介导的蛋白酶体降解途径，从而为脂肪前体细胞分化“保驾护航”。