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Gdf15-flox 基因敲除小鼠

Gdf15-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Gdf15-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-08066

品系全称

C57BL/6NCya-Gdf15em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-23886-Gdf15-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Gdf15-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-08066) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
growth differentiation factor 15
基因别称
MIC-1，NAG-1，SBF
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011819 | Ensembl: ENSMUST00000003808
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2.9 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1346047Homozygous null mice showed no obvious major abnormalities, but exhibit progressive postnatal losses of spinal, facial, and trigeminal motoneurons, accelerated thrombus formation following injury, and decreased bleeding times.
更多信息
Gdf15，即生长分化因子15，是一种属于转化生长因子β（TGF-β）超家族的蛋白质。它在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。Gdf15的表达受到多种因素的调控，如炎症、氧化应激和肿瘤微环境等。

Gdf15在多种疾病中发挥重要作用，包括肝癌、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、癌症恶病质、肾脏缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、糖尿病肾病和胆囊癌等。

在肝癌中，Gdf15通过CD48受体在调节性T细胞上诱导免疫抑制，从而促进肿瘤微环境的形成和肿瘤的生长。研究发现，Gdf15基因敲除可以转化免疫抑制的肿瘤微环境为炎症状态，而Gdf15中和抗体可以有效清除肝癌并增强抗肿瘤免疫力[1]。

在NAFLD中，Gdf15的表达下调，而其过表达可以预防肝脂肪变，改善脂质稳态，增强脂肪酸β-氧化和脂解，抑制脂肪酸合成和摄取，并抑制AIM2炎症小体活化和IL-18和IL-1β的分泌。此外，Gdf15过表达还可以抑制氧化应激和线粒体损伤，从而减少细胞质中的双链DNA（dsDNA）释放，并抑制AIM2活化。这些结果表明，Gdf15除了调节脂质稳态外，还可以通过抑制氧化应激、线粒体损伤、dsDNA释放和AIM2炎症小体活化来保护肝脏免受脂肪变性的影响[2]。

在癌症恶病质中，Gdf15的表达上调，而其中和可以恢复肌肉功能和身体表现。研究发现，恶病质小鼠在用抗Gdf15抗体mAB2治疗后，体重增加，肌肉质量得到恢复，肌肉功能和身体表现显著改善。这些改善主要归因于卡路里摄入的增加，而恶病质肌肉中基因表达的改变则与卡路里摄入有关或无关。这些结果表明，Gdf15中和可能是改善癌症恶病质患者身体表现的有效治疗方法[3]。

在肾脏缺血再灌注损伤中，Gdf15是线粒体相关免疫微环境（IME）基因中最上调的基因之一，与肾脏缺血再灌注损伤的预后密切相关。研究发现，过度的线粒体自噬和广泛的免疫浸润是影响肾脏缺血再灌注损伤的主要因素。此外，FUNDC1、SQSTM1、UBB、UBC、KLF2、CDKN1A和Gdf15是影响肾脏缺血再灌注损伤的关键因素。基于这些关键因素，研究人员构建了一个预测肾脏缺血再灌注损伤预后的模型，并在细胞和动物模型中验证了该模型的可靠性和适用性。这些结果表明，线粒体相关免疫微环境与肾脏缺血再灌注损伤密切相关，而基于线粒体相关IME基因特征的预测模型可以为肾脏缺血再灌注损伤的预后和治疗提供新的思路和策略[4]。

在NASH中，β- Arrestin1（ARRB1）可以促进Gdf15的成熟。研究发现，ARRB1表达在NASH患者和动物模型中下调，而ARRB1的缺失会加速NASH的发展。此外，ARRB1与Gdf15相互作用，促进Gdf15前体（pro-Gdf15）向高尔基体的转运，进而促进其成熟。这些结果表明，ARRB1通过促进Gdf15的成熟来抑制NASH的进展，并可能是NASH治疗的潜在靶点[5]。

在宫颈癌中，Gdf15的表达逐渐增加，并且可以促进宫颈癌细胞的增殖。研究发现，Gdf15通过上调CyclinD1和CyclinE1的表达和下调p21的表达来促进宫颈癌细胞的增殖，并通过PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路发挥作用。此外，Gdf15与ErbB2形成复合物，并通过ErbB2受体磷酸化AKT1和Erk1/2来促进宫颈癌细胞的增殖。这些结果表明，Gdf15在宫颈癌的发生和发展中发挥重要作用，并可能成为宫颈癌治疗的潜在靶点[6]。

在糖尿病肾病中，Gdf15的表达上调，而其过表达可以抑制糖尿病肾病的发生和发展。研究发现，Gdf15过表达可以改善脂质稳态、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，并减轻肾脏损伤、糖原沉积和肾纤维化。此外，Gdf15过表达还可以抑制肾和全身炎症，抑制AGE/RAGE轴及其相关下游炎症分子和粘附分子，并抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路。这些结果表明，Gdf15通过抑制AGE/RAGE介导的炎症信号通路来抑制糖尿病肾病的发生和发展[7]。

在乳腺癌中，Gdf15的核定位可以抑制细胞增殖和侵袭行为。研究发现，Gdf15直接与KISS-1启动子上的特定蛋白-1（Sp1）结合，导致KISS-1表达上调。这些结果表明，核Gdf15可以作为转录共激活因子来调节特定基因的表达，从而减少细胞增殖和侵袭行为[8]。

在胆囊癌中，YKL-40和Gdf15协同作用建立免疫抑制的肿瘤微环境。研究发现，YKL-40主要来源于浸润的M2样巨噬细胞，并且可以诱导肿瘤细胞表达和分泌Gdf15，从而协调促进PD-L1的表达。这些结果表明，YKL-40和Gdf15可以作为胆囊癌的诊断生物标志物和免疫治疗靶点[9]。

在急性肾损伤和肾纤维化中，Gdf15的表达上调，并且可以保护肾脏并维持肾脏保护因子Klotho的表达。研究发现，Gdf15缺陷小鼠在急性肾损伤和肾纤维化模型中表现出更严重的肾脏损伤，而Gdf15过表达或治疗可以保护肾脏并维持Klotho的表达。此外，Gdf15还可以增加Klotho在健康小鼠、培养的肾小管细胞中的表达，并防止炎症因子下调Klotho的表达。这些结果表明，Gdf15在急性肾损伤和肾纤维化中发挥重要作用，并可能成为肾脏保护的治疗靶点[10]。

综上所述，Gdf15是一种重要的蛋白质，在多种生物学过程中发挥重要作用。Gdf15在多种疾病中发挥重要作用，包括肝癌、NAFLD、癌症恶病质、肾脏缺血再灌注损伤、NASH、糖尿病肾病、胆囊癌和急性肾损伤等。Gdf15的研究有助于深入理解其在生物学过程中的作用机制和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Wang, Zhaowei, He, Lei, Li, Weina, Zhang, Cun, Li, Meng. . GDF15 induces immunosuppression via CD48 on regulatory T cells in hepatocellular carcinoma. In Journal for immunotherapy of cancer, 9, . doi:10.1136/jitc-2021-002787. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34489334/
2. Wang, Ying, Chen, Chaojie, Chen, Jiajun, Eling, Thomas, Wang, Xingya. 2022. Overexpression of NAG-1/GDF15 prevents hepatic steatosis through inhibiting oxidative stress-mediated dsDNA release and AIM2 inflammasome activation. In Redox biology, 52, 102322. doi:10.1016/j.redox.2022.102322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35504134/
3. Kim-Muller, Ja Young, Song, LouJin, LaCarubba Paulhus, Brianna, Wu, Zhidan, Zhang, Bei B. 2023. GDF15 neutralization restores muscle function and physical performance in a mouse model of cancer cachexia. In Cell reports, 42, 111947. doi:10.1016/j.celrep.2022.111947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36640326/
4. Chen, Ruo-Yang, Li, Da-Wei, Xie, Hui, Zhang, Wei-Jie, Hou, Jian-Quan. 2023. Gene signature and prediction model of the mitophagy-associated immune microenvironment in renal ischemia-reperfusion injury. In Frontiers in immunology, 14, 1117297. doi:10.3389/fimmu.2023.1117297. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056767/
5. Zhang, Zechuan, Xu, Xiaoliang, Tian, Wenfang, Yu, Hailong, Sun, Beicheng. 2019. ARRB1 inhibits non-alcoholic steatohepatitis progression by promoting GDF15 maturation. In Journal of hepatology, 72, 976-989. doi:10.1016/j.jhep.2019.12.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31857195/
6. Li, Shan, Ma, Yan-Min, Zheng, Peng-Sheng, Zhang, Ping. 2018. GDF15 promotes the proliferation of cervical cancer cells by phosphorylating AKT1 and Erk1/2 through the receptor ErbB2. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 37, 80. doi:10.1186/s13046-018-0744-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29636108/
7. Chen, Jiajun, Peng, He, Chen, Chaojie, Eling, Thomas, Wang, Xingya. 2022. NAG-1/GDF15 inhibits diabetic nephropathy via inhibiting AGE/RAGE-mediated inflammation signaling pathways in C57BL/6 mice and HK-2 cells. In Life sciences, 311, 121142. doi:10.1016/j.lfs.2022.121142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36367498/
8. Zhou, Bo, Huang, Wen-He, Chen, Shaoying, Zhou, Yanchun, Gu, Wei. . GDF15 serves as a coactivator to enhance KISS-1 gene transcription through interacting with Sp1. In Carcinogenesis, 42, 294-302. doi:10.1093/carcin/bgaa103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32966555/
9. Wang, Ziyi, Wang, Shijia, Jia, Ziheng, Shao, Rong, Liu, Yingbin. 2023. YKL-40 derived from infiltrating macrophages cooperates with GDF15 to establish an immune suppressive microenvironment in gallbladder cancer. In Cancer letters, 563, 216184. doi:10.1016/j.canlet.2023.216184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37088328/
10. Valiño-Rivas, Lara, Cuarental, Leticia, Ceballos, Maria I, Ortiz, Alberto, Sanchez-Niño, Maria Dolores. 2022. Growth differentiation factor-15 preserves Klotho expression in acute kidney injury and kidney fibrosis. In Kidney international, 101, 1200-1215. doi:10.1016/j.kint.2022.02.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35337892/

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