Journal of Hematology & Oncology
高分辨率空间转录组揭示前列腺癌神经周围侵犯的细胞与分子架构

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该研究通过高分辨率空间转录组技术系统解析了前列腺癌中神经周围侵犯（PNI）的肿瘤微环境特征，为前列腺癌的侵袭机制研究和精准风险分层提供了全新视角，尤其对设计靶向PNI微环境的干预策略具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《High-definition spatial transcriptomics visualizes the cellular and molecular architecture underlying perineural invasion in localized prostate cancer》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了局部前列腺癌中神经周围侵犯（PNI）的分子与空间特征。研究结合临床队列分析与高分辨率空间转录组技术（Visium HD），揭示了PNI相关恶性细胞状态、免疫微环境重塑及关键信号轴。文章进一步提出一个具有预后价值的基因表达特征，为理解PNI的生物学基础提供了新线索。

背景知识

前列腺癌（PC）的临床管理长期受限于无法准确区分惰性与侵袭性肿瘤，导致治疗决策困难。神经周围侵犯（PNI）是侵袭性PC的重要病理标志，与生化复发和不良预后密切相关。然而，PNI的分子机制仍不清晰，尤其缺乏对肿瘤-神经-免疫微环境（TME）互作的空间解析。现有研究多依赖传统组织学或单细胞测序，难以捕捉PNI区域的空间异质性。本研究通过应用高分辨率空间转录组技术（Visium HD），突破技术瓶颈，实现了对PNI区域近单细胞分辨率的分子与空间图谱构建，精准定位了与神经侵犯相关的恶性细胞状态和微环境信号网络，为揭示PNI驱动机制提供了全新维度。

 

针对前列腺癌机制研究与药物开发，赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型，包括条件性敲除、点突变和人源化模型，支持组织特异性表达与精准模拟人类疾病表型。适用于研究[[PNI]]相关信号通路如[[APP]]-[[CD74]]的功能验证，助力从机制探索到药效评价的全流程研究。

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研究方法与核心实验

研究首先在498例局部前列腺癌患者队列中验证了PNI与更高ISUP分级及更差无生化复发生存的相关性。随后，采用Visium HD空间转录组技术对一名PNI阳性患者的肿瘤组织进行全转录组分析，获得451,622个组织点（bins）的基因表达数据，分辨率高达8 μm。基于已发表的PC单细胞数据对细胞类型进行注释，并通过无监督聚类识别出与PNI区域空间共定位的转录特异恶性细胞簇（cluster 22）。进一步通过空间邻域分析定义了PNI相关微环境niche（Niche-3），并比较其与非PNI区域的基因表达差异。通过轨迹分析揭示了PNI相关细胞的假时间进程，推测其为转录分化的恶性状态。配体-受体互作分析则预测了APP-CD74信号轴在肿瘤-神经、神经-巨噬细胞及神经-内皮细胞间互作中的潜在作用。

关键结论与观点

• 发现PNI区域存在转录特异的恶性细胞状态（cluster 22），高表达AMACR、GOLM1等前列腺癌进展相关基因，并富集增殖与细胞周期通路，提示其为侵袭性表型，对后续肿瘤异质性研究具有重要指导意义
• 识别出一个PNI相关的特殊微环境niche（Niche-3），其富含巨噬细胞、CD4+ T细胞和内皮细胞，并富集免疫调控与细胞外基质重塑通路，对理解TME重塑机制具有指导意义
• 发现APP-CD74信号轴可能介导肿瘤-神经、神经-免疫及神经-血管间的相互作用，提示该通路为潜在干预靶点，对后续信号通路验证实验具有指导意义
• 定义了一个PNI相关基因特征，其在早期和转移性PC队列中均具有预后价值，提示其可作为风险分层生物标志物，对临床预后模型开发具有指导意义

研究意义与展望

该研究首次在近单细胞分辨率下描绘了PNI的三维分子架构，为理解前列腺癌局部侵袭提供了前所未有的空间视角。其揭示的APP-CD74信号轴可能成为阻断PNI进展的潜在靶点，推动新型治疗策略的开发。该PNI相关基因特征有望用于临床风险分层，提升早期患者的个体化治疗决策。未来研究可进一步在更大队列中验证这些发现，并利用基因敲除小鼠模型功能验证关键信号通路。

 

为深入研究PNI相关基因功能，赛业生物提供高特异性的基因敲除细胞系服务，涵盖多种前列腺癌细胞系，支持快速构建单克隆纯合子模型。结合体外检测平台，可高效验证基因在细胞增殖、迁移和侵袭中的作用，加速前列腺癌侵袭机制的体外功能研究。

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结语

本研究通过高分辨率空间转录组技术，系统揭示了前列腺癌神经周围侵犯（PNI）的细胞与分子架构，识别了与PNI相关的恶性细胞状态、重塑的免疫微环境及关键信号轴APP-CD74。研究不仅深化了对PNI生物学的理解，还提出了一种具有预后价值的基因特征，为前列腺癌的风险分层和精准治疗提供了新工具。从实验室到临床，该发现有望推动PNI作为治疗靶点的探索，并促进基于空间多组学的个体化诊疗策略发展，对提升前列腺癌患者的长期照护质量具有基石意义。

 

Paul Vinu Salachan, Line Raaby, Jacob Fredsøe, Michael Borre, and Karina D Sørensen. High-definition spatial transcriptomics visualizes the cellular and molecular architecture underlying perineural invasion in localized prostate cancer. Journal of Hematology & Oncology.