Molecular Neurodegeneration
基于NULISAseq平台的脑源性pTau检测在临床未受损老年人群中精准识别阿尔茨海默病早期病理

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该研究系统评估了新型多指标血浆蛋白组平台NULISAseq在预临床阿尔茨海默病中的应用价值，尤其强调脑源性pTau亚型对Aβ病理的高精度识别，为阿尔茨海默病生物标志物研究提供了关键实验设计参考。

 

文献概述

本文《Plasma proteomic signatures of preclinical Alzheimer’s disease in clinically unimpaired older adults》，发表于《Molecular Neurodegeneration》杂志，系统探讨了基于NULISAseq™ CNS panel的多指标血浆蛋白组技术在临床未受损（CU）老年人群中检测早期阿尔茨海默病（AD）病理的能力。研究整合两个独立队列——SAMS与AMASS，通过与金标准检测方法（如CSF Aβ42/Aβ40、PET成像）对比，验证了新型脑源性pTau（BD-pTau）检测的优越性能，并探索了与AD风险相关的多通路蛋白表达特征。该工作为AD早期筛查提供了更具特异性和可扩展性的血液检测策略。

背景知识

阿尔茨海默病（AD）的早期诊断面临重大挑战，尤其在临床未受损（CU）人群中，如何在认知下降前识别病理积累是当前阿尔茨海默病研究的核心痛点。现有血浆生物标志物如pTau217和Aβ42/Aβ40虽具潜力，但受限于外周来源干扰，缺乏对中枢神经系统（CNS）特异性病理的精准反映。特别是pTau蛋白，其在周围神经损伤中亦可升高，导致假阳性结果。因此，开发能特异性识别脑源性pTau（BD-pTau）的检测方法成为突破瓶颈的关键。本研究利用NULISAseq平台，引入靶向低分子量（LMW）tau亚型的新型检测抗体，实现对BD-pTau的特异性捕获，从而提升AD病理识别的准确性。这一策略精准切入了当前生物标志物研究中“特异性不足”的机制痛点，为实现真实世界中的大规模筛查提供了技术路径。

 

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研究方法与核心实验

研究纳入315名临床未受损老年人，分为两个独立队列：SAMS（n=193）与AMASS（n=122）。SAMS队列采集了配对的脑脊液（CSF）与血浆样本，并使用Lumipulse平台进行单指标检测作为对照；AMASS队列则结合了18F-florbetaben（FBB）淀粉样PET成像。所有血浆样本均使用NULISAseq CNS panel进行多指标蛋白组分析，该技术基于核酸连接的夹心免疫法，结合NGS读出，可同时检测超过120种CNS相关蛋白。研究首先在SAMS队列中评估NULISAseq与Lumipulse平台在pTau217、pTau181、Aβ42、Aβ40、GFAP、NfL等核心生物标志物上的相关性，并通过ROC曲线分析其对CSF定义的A+状态的判别能力。随后，在AMASS队列中，重点比较了脑源性（BD）与总pTau亚型（BD-pTau217、BD-pTau181、BD-pTau231）在识别PET定义A+状态中的性能差异。最后，通过线性模型对NULISAseq CNS panel中所有蛋白进行差异表达分析，探索与年龄、性别、APOE-ε4、Aβ负荷及tau负荷相关的蛋白特征。

关键结论与观点

• NULISAseq检测的pTau217/Aβ42比值在SAMS队列中对CSF A+的AUC达0.940，与Lumipulse平台性能相当，且显著优于单独pTau217检测，表明该多指标组合在血液中具有高判别力。
• 在AMASS队列中，BD-pTau217和BD-pTau181对PET A+的判别AUC均为0.920，显著优于总pTau181（AUC=0.763），证明脑源性pTau检测能有效排除外周干扰，提升AD特异性诊断准确性。
• 差异表达分析显示，pTau亚型表达水平与Aβ负荷显著相关，且GFAP上调、Aβ42下调，提示星形胶质激活和Aβ代谢异常是早期AD的重要特征。
• tau负荷独立于Aβ状态与pTau217升高相关，并伴随SNAP-25、CXCL8、TIMP3等炎症与突触完整性相关蛋白的改变，揭示了tau相关神经炎症的早期激活。
• 年龄相关蛋白变化涉及NfL、NEFH、FABP3、TREM2、CHI3L1等，提示神经轴突损伤与小胶质激活在正常衰老中已有体现，为区分病理与生理性变化提供线索。

研究意义与展望

该研究验证了NULISAseq平台在真实世界中对AD早期病理的高灵敏度与特异性检测能力，尤其BD-pTau的引入为解决血浆pTau检测的“外周污染”问题提供了机制性解决方案，显著提升了其在药物开发中的应用价值，如用于临床试验的预筛选与疗效监测。

从临床监测角度，BD-pTau检测有望成为继Lumipulse pTau217/Aβ42之后的下一代血液检测标准，推动AD从症状诊断向病理诊断转型，实现更早干预。

此外，多指标蛋白组数据揭示了AD早期涉及的多个生物学通路，为构建更全面的疾病建模框架提供了数据支持，未来可结合机器学习开发多模态预测模型，提升个体化风险评估精度。

 

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结语

本研究系统评估了NULISAseq多指标血浆蛋白组平台在临床未受损老年人群中识别阿尔茨海默病早期病理的能力，重点验证了脑源性pTau（BD-pTau）检测的优越性能。研究发现，BD-pTau217和BD-pTau181在识别Aβ阳性个体时显著优于传统总pTau检测，AUC均达0.920，凸显其在排除外周干扰、提升诊断特异性方面的关键优势。同时，该平台成功捕获了与Aβ、tau、炎症及突触功能相关的多通路蛋白变化，为理解AD前临床阶段的系统性紊乱提供了全景视图。从实验室到临床转化的视角，该技术有望成为大规模筛查、临床试验入组和疾病监测的核心工具，推动阿尔茨海默病照护体系向“早诊早治”模式转型，为开发疾病修饰疗法提供坚实的生物标志物支持。未来研究需在更大、更多样化人群中验证其泛化能力，并探索其在预测认知下降速率中的价值。

 

Alexandra N Trelle, Karly A Cody, Tran T Nguyen, Anthony D Wagner, and Elizabeth C Mormino. Plasma proteomic signatures of preclinical Alzheimer’s disease in clinically unimpaired older adults. Molecular Neurodegeneration.