Clinical Cancer Research
Avutometinib联合Abemaciclib和Fulvestrant治疗CDK4/6抑制剂耐药HR+/HER2-转移性乳腺癌的I期临床试验

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本研究为 HR+/HER2- 乳腺癌在 CDK4/6抑制剂 耐药后的治疗策略提供了关键数据，揭示了 MAPK通路 激活作为耐药机制的重要性，并验证了联合抑制策略的可行性，对后续 药物开发 和 临床监测 具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Avutometinib, Abemaciclib, and Fulvestrant in Patients with HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer Previously Treated with CDK4/6 Inhibitor: A Single-Arm Phase I Trial》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，系统探讨了在 CDK4/6抑制剂 治疗进展后，采用双效 RAF/MEK抑制剂 Avutometinib 联合 Abemaciclib 和 Fulvestrant 的 I 期临床试验结果。文章详细评估了该三联疗法的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效，旨在解决 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者普遍面临的获得性耐药难题。

背景知识

HR+/HER2- 乳腺癌占美国乳腺癌病例的约 70%，CDK4/6抑制剂 虽显著改善了患者的无进展生存期，但几乎所有患者最终都会产生耐药。目前，MAPK通路 的激活被认为是导致 CDK4/6抑制剂 耐药的关键机制之一，约 30% 至 50% 的患者存在 KRAS、NRAS、FGFR1 或 NF1 等基因变异导致的通路激活。然而，针对这一耐药机制的靶向治疗策略尚不完善，且缺乏在临床前模型中验证有效的联合用药方案。Avutometinib 作为一种新型双效 RAF/MEK抑制剂，能够同时阻断 MEK 活性和 RAF 介导的 MEK 磷酸化，理论上可逆转肿瘤对 内分泌治疗 和 CDK4/6抑制剂 的敏感性。本研究正是基于这一科学假设，旨在探索该三联疗法在克服 MAPK通路 驱动耐药中的临床潜力。

 

构建精准模拟人类 [[MAPK通路]] 激活的基因编辑小鼠模型，助力 [[CDK4/6抑制剂]] 耐药机制研究与新药筛选

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研究方法与核心实验

本研究是一项单臂 I 期临床试验，纳入了 16 名既往接受过 CDK4/6抑制剂 治疗进展的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者。研究采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，通过剂量递增和递减策略确定最大耐受剂量（MTD）和 II 期推荐剂量（RP2D）。关键实验包括评估不同剂量组合下的剂量限制性毒性（DLT），监测 CPK 升高、中性粒细胞减少、腹泻 和 皮疹 等不良事件。此外，研究还进行了药代动力学（PK）分析，检测 Avutometinib 和 Abemaciclib 的血浆浓度变化，并利用循环 胸苷激酶 1 (TKa) 作为药效动力学标志物，评估肿瘤增殖抑制情况。基因组分析通过回顾性下一代测序（NGS）数据，鉴定了患者中 MAPK通路 激活相关的基因变异。

关键结论与观点

• 该三联疗法在 RP2D（Abemaciclib 100 mg 每日两次，Avutometinib 3.2 mg 每周两次，Fulvestrant 500 mg 每 28 天一次）下具有良好的耐受性，未出现新的安全性信号，最常见的高级别不良事件为 CPK 升高（25%）和 皮疹（19%），无 4-5 级毒性发生。
• 在可评估疗效的 15 名患者中，客观缓解率（ORR）为 13%，24 周临床获益率（CBR）为 40%，中位无进展生存期（PFS）为 3.6 个月，显示出初步的抗肿瘤活性，尤其是在 MAPK通路 变异患者中观察到潜在获益。
• 循环 TKa 水平在治疗早期（C2D1）显著下降，且治疗期间 TKa 水平低于 100 DuA 的患者与更长的 PFS 显著相关，提示 TKa 可作为预测 MAPK抑制剂 疗效的早期生物标志物。
• 研究证实了同时抑制 CDK4/6 和 MAPK通路 在克服 CDK4/6抑制剂 耐药中的可行性，为后续 II 期试验及精准患者分层提供了重要依据。

研究意义与展望

该发现对 药物开发 领域具有重要意义，证明了在 CDK4/6抑制剂 耐药后引入 MAPK通路 抑制剂是可行的治疗策略，特别是针对存在 KRAS 或 NRAS 等突变的患者群体。在 临床监测 方面，TKa 作为非侵入性生物标志物的应用潜力，为实时评估治疗反应和调整用药方案提供了新工具。此外，该研究为 疾病建模 提供了新的思路，即利用人源化模型或基因编辑模型模拟 MAPK通路 激活状态，以进一步筛选和优化联合用药方案，从而改善 HR+/HER2- 乳腺癌患者的预后。

 

提供全基因组人源化小鼠模型，用于评估 [[MAPK抑制剂]] 联合疗法在 [[HR+/HER2-]] 乳腺癌中的药效与安全性

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结语

本研究通过严谨的 I 期临床试验设计，首次评估了 Avutometinib 联合 Abemaciclib 和 Fulvestrant 在 CDK4/6抑制剂 耐药 HR+/HER2- 乳腺癌患者中的安全性与疗效。研究结果表明，该三联疗法不仅耐受性良好，且展现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，特别是对于存在 MAPK通路 激活机制的患者。循环 TKa 水平的动态变化为预测疗效提供了新的生物标志物，具有重要的临床转化价值。从实验室到临床的转化视角来看，该研究为克服 CDK4/6抑制剂 耐药这一临床痛点提供了切实可行的解决方案，有望成为未来 HR+/HER2- 乳腺癌照护体系中的重要基石。后续 II 期试验将进一步验证其在更大人群中的疗效，并探索基于基因组特征的精准患者分层策略，从而推动个性化治疗的发展。

 

Adrienne G Waks, Elia Segui, Tianyu Li, Nabihah Tayob, and Geoffrey I Shapiro. Avutometinib, Abemaciclib, and Fulvestrant in Patients with HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer Previously Treated with CDK4/6 Inhibitor: A Single-Arm Phase I Trial. Clinical Cancer Research.