肺部小核酸药效评价怎么选模型？αvβ6、AGER 与 CFTR 人源化指南

肺与气道：从递送识别到靶点调控

了解肺与气道小核酸研究中的递送识别与靶点调控，结合本篇主题查阅相关资料。

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肺部小核酸项目进入临床前阶段时，研发团队常需要同时确认两件事：候选分子能否识别递送受体，载荷能否调控治疗靶 RNA。若项目还要评价气道炎症、纤维化或异常剪接相关表型，模型也需要具备相应的疾病背景。以 αvβ6、AGER、MMP7 和 CFTR 为例，可以把这些要求拆成可逐项核对的选型条件。

先确定模型要回答哪一层问题

选型从本轮希望获得的结果开始。若问题是受体识别与组织分布，先核对候选分子的种属反应性和模型表达。若希望观察靶 RNA 或蛋白变化，先核对靶区域和转录本。若研究还要观察疾病相关病理或功能，应确认模型是否具备相应构建和表型验证。几项要求可以出现在同一个项目中，但每一项都需要独立的证据。

同一个基因可以有多个品系。构建范围、遗传背景和已有验证决定品系的适用场景。肺组织检测到人源蛋白，可以支持靶点在目标组织表达的判断。候选药能否调控该靶点，要由药效学结果回答。若项目计划进一步评价肺功能或疾病表现，还需确认模型与读数是否适合所研究的疾病机制。

递送端如何选择 ITGAV 或 ITGB6 品系

αvβ6 整合素由 αv 和 β6 两个亚基组成，分别由 ITGAV 和 ITGB6 编码。赛业 ITGAV 人源化小鼠 C001866 与 ITGB6 人源化小鼠 C001871 分别对应两个亚基。选型时应结合候选分子的识别情况，核对品系覆盖的构建区域和已有验证。若分子的识别涉及两个亚基形成的结构，可进一步咨询现有品系或其他构建的适配性。

还要明确项目希望如何解释肺部数据。全肺样本中的药物信号反映总体暴露，细胞定位用于判断信号出现在哪类细胞中。如果团队希望观察受体识别、肺内分布和治疗端药效学，可以分别列出每一项所需的证据，并说明哪个结果会影响下一阶段的研发决策。这样有助于判断当前品系能够支持哪些问题。

治疗端如何选择 AGER、MMP7 或 CFTR 模型

AGER 先核对靶序列和肺组织表达

AGER 编码 RAGE。赛业 huRAGE(AGER)(BALB/c) 小鼠 C002010 已开展肺组织人源转录本和蛋白表达验证。[1] 若本轮希望确认载荷能否作用于人源 AGER，可核对候选药作用区域、品系构建及已有表达结果。若还要研究气道炎症或组织重塑，应另行确认疾病背景和相关表型。ARO-RAGE 人体研究中的 sRAGE 变化可帮助理解药效学读数的意义。临床前项目的样本和指标仍需按研究目标确认。[2]

MMP7 分清靶点调控和纤维化病理

MMP7 参与细胞外基质重塑，是肺纤维化研究中的候选靶点。[3] 人源靶序列匹配有助于评价载荷作用。基质沉积、纤维化病理和肺功能则需要适配的疾病研究体系。与赛业沟通时，可以先明确本轮以 MMP7 RNA 或蛋白变化为主，还是希望进一步观察纤维化相关结果，再核对相应的品系构建和表型验证。

CFTR 剪接项目需要核对变异和转录本

CFTR 人源化品系可能覆盖不同的基因区域。若研究只需核对人源靶区或 UTR，优先查看相应构建范围。若目标是评价 3849+10 kb C→T 等变异相关的剪接干预，还需确认具体变异、相邻内含子区域、剪接上下文及异常转录本的验证。[4] 若后续要评价通道功能或肺部表型，可将这些需求单独写入项目范围。

图 1　肺与气道小核酸治疗靶点及赛业人源化模型布局

什么时候需要联合评价递送端与治疗端

如果当前需要解决的是受体匹配，可先评价递送端。若候选分子的递送端已有适用证据，本轮重点是确认人源靶 RNA 调控，则可优先考虑治疗端。当两个环节都依赖人源匹配，而且团队希望在同一研究中关联组织分布与药效学时，可讨论联合评价及组合模型的可行性。

以 αvβ6 靶向递送、AGER 调控为例，首先确认分子对受体的种属反应性，再核对载荷与人源 AGER 转录本的匹配。若两项都需要在动物中验证，可先说明是否必须在同一动物内取得关联读数，并明确拟观察的结果。具体组合的构建、验证范围和供应状态按项目确认。若研究还涉及炎症相关药效，需要同时核对疾病模型的适用性。

赛业生物可以交付哪些模型和研究服务

赛业可按研发阶段承接人源化品系选型、动物定制、繁育及小核酸临床前评价。技术沟通可以先从交付物开始：团队需要一条品系、一批符合要求的实验动物，还是包含检测、数据和报告的研究结果？明确交付形式，便于协调构建验收、动物排期与实验终点。

从目录品系检索和验证核对开始

已有明确靶点的团队，可提交基因名、目标区域及已知种属反应性，咨询构建范围、遗传背景、已有验证与供应状态。以 AGER 项目为例，可先查 C002010 的人源化构建和肺组织表达。如果客户已经明确候选分子的靶区域和主要读数，可同时说明希望在哪些组织中进行评价，便于讨论现有品系支持的研究范围。若还需要炎症或肺功能等后续结果，可提前注明需要匹配的疾病表型。

目录构建与需求有差异时讨论定制

如需特定变异、不同的人源化区域或特定遗传背景，可以与赛业讨论定制可行性。CFTR 剪接项目可先明确变异、目标转录本和需覆盖的区域，并约定验收所需的构建信息和验证结果。如果还希望进一步评价通道功能，可将其列为独立研究目标。涉及递送端和治疗端互配时，可讨论候选品系、交付基因型及组合后的验证要求。具体周期取决于构建和交付范围。

品系确定后安排实验队列

进入体内研究前，可按遗传背景、基因型、周龄、性别、数量和计划启动日期咨询繁育交付。若研究需分批进行，可列明各批次的动物要求和可接受的交付窗口。若项目还计划开展重复研究，也可同时讨论扩繁、冻存和复苏，便于安排后续队列。对需先建系再扩繁的项目，可请技术团队分别确认各阶段的验收节点及预计时间。

已有模型时明确委托评价范围

已有品系的团队可以提供模型构建、已有验证、拟观察的组织和本轮优先指标，咨询表型分析或小核酸药效评价。项目沟通可将靶 RNA、蛋白、剪接、病理和功能需求分别列出，并确认可交付的样本、数据和报告。客户也可以标注哪些检测自行完成，哪些希望委托。具体读数和交付以项目确认为准。

例如，AGER 团队可先评估人源靶点调控，再按下一阶段目标讨论病理与功能。CFTR 团队可先核对变异和异常转录本，再判断何时加入通道功能评价。把近期需求和后续计划都写入询盘，有助于判断是直接采购、启动定制，还是同步规划队列和委托研究。若已排除某个品系，也可说明差异，例如人源靶区符合要求，但缺少所需致病变异。这样双方更容易确定需要补充的验证及验收条件。

发起模型咨询前准备哪些信息

对于暂未确定的指标，可以写明希望据此作出的研发决策，例如筛选候选分子、验证剪接校正，或判断疾病模型是否适合下一阶段。手上已有构建说明或模型验证时，可以标注哪些条件已经确认。技术团队可据此讨论本轮适用的模型和评价范围。

总结

肺部小核酸模型选型可以沿研究问题逐项核对。递送端关注受体识别与分布，治疗端关注靶序列与药效学，涉及致病变异时还需核对剪接、病理或功能表型。明确本轮终点后，可与赛业确认现有品系的构建和验证、定制可行性、实验队列规格及药效研究交付。

参考文献

[1] 赛业生物. huRAGE(AGER)(BALB/c) 小鼠，品系编号 C002010. https://www.cyagen.cn/mice-products/C002010

[2] O’Carroll M, et al. Inhaled siRNA therapy targeting RAGE for pulmonary inflammation: a first-in-human randomized trial. Nat Med. 2026;32:3339–3350. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04607-z

[3] ClinicalTrials.gov. ARO-MMP7 in healthy participants and participants with idiopathic pulmonary fibrosis. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05537025

[4] ClinicalTrials.gov. SPL84-002 study. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06429176

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