目录
SPL84 是一款针对囊性纤维化的吸入反义寡核苷酸（ASO），临床开发聚焦携带 CFTR 3849+10 kb C→T 剪接变异的人群。这个定位解释了项目的核心逻辑。候选药要调控的是特定变异造成的异常剪接，而后续试验还需观察分子干预是否能带来肺功能改善。对于计划开展类似项目的团队，模型也要从具体变异、转录本和拟验证的读数出发选择。[1–3]
CFTR 功能异常如何影响气道
CFTR 编码一种上皮离子通道，参与氯离子等的运输和上皮表面的水分调节。通道功能不足时，气道表面液体的平衡会受到影响，黏液可能变得黏稠，清除能力下降。随着呼吸道问题持续，患者可能出现反复感染和肺功能受损。CFTR 因此既是解释气道病理的关键分子，也是囊性纤维化药物开发的核心靶点。
不同 CFTR 变异可影响 RNA 加工、蛋白生成、细胞表面表达或通道功能。判断候选药如何作用，首先要明确变异影响哪一个环节。例如，当一部分前体 RNA 因异常剪接而无法形成正常转录本时，项目可以尝试改变剪接结果。研究目标随之落到异常和正常转录本的变化，以及后续的蛋白与通道功能。
SPL84 针对哪种变异，拟纠正什么
3849+10 kb C→T 是一个位于 CFTR 内含子中的剪接相关变异。它可激活隐蔽剪接位点，使一段本应在 RNA 加工时去除的序列被纳入部分成熟转录本，影响正常 CFTR 蛋白的产生。这个机制让研发团队能够从异常剪接入手，评价是否有机会增加正确加工的转录本。[1]
SPL84 的设计目标是调节含有该变异背景的 CFTR 前体 RNA 剪接，促进正常转录本形成。吸入提供了面向肺和气道的给药途径。临床研究仍需分别检验候选药的耐受性、肺功能变化及其持续性。由于候选药的干预逻辑依赖特定剪接背景，解读数据时要同时核对受试者的基因型和研究入选条件。
验证层级 | 可关注的读数 | 对应的研究问题 |
|---|---|---|
RNA 剪接 | 异常与正常转录本变化 | 候选药是否改变了剪接结果？ |
蛋白及通道功能 | CFTR 蛋白和离子转运相关读数 | 剪接变化是否传递到蛋白或通道层面？ |
临床肺功能 | ppFEV₁ 等预设终点 | 在指定人群和观察窗口中能否观察到肺功能变化？ |
这三个层级也有助于设置临床前目标。若研究处在载荷筛选阶段，先核对目标变异与转录本可能更贴近当前决策。若要继续评价通道功能，就需要在研究体系中确认相关蛋白表达与功能读数。临床肺功能变化处于另一个证据层级，受到受试者基线、合并治疗和观察时间等因素影响。
如何读懂 SPL84 的早期肺功能数据
FEV₁ 是用力呼气第一秒呼出的气量，ppFEV₁ 是实测 FEV₁ 占预测值的百分比。临床报道中，“提高 5 个百分点”是绝对变化。例如，从 60% 变为 65%，就是增加 5 个百分点。阅读 SPL84 结果时，还要核对该变化是相较基线，还是与安慰剂比较，两者回答不同问题。
SpliSense 披露的Ⅱa期研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，并考察安全性、耐受性和初步疗效。企业公布的早期结果显示，SPL84 相较安慰剂的估计平均 ppFEV₁ 绝对改善约为 10 个百分点，约 70% 的治疗组受试者较基线改善至少 5 个百分点。前者是组间估计，后者是按个体变化阈值统计的比例。引用时应分别注明指标口径，并将结论限定在这项早期研究及其入选人群。[2–3]
2026 年 9 月，SpliSense 宣布启动Ⅱb期研究，进一步评价携带相应变异、已接受 CFTR 调节剂治疗的成年人。[3–4] 因为后续试验包含明确的背景治疗，阅读结果时还需关注候选药在该治疗背景下的变化幅度、观察时间和安全性。研究启动、监管资格和已披露疗效各有含义，疗效判断应以相应试验的结果为依据。
对研发团队而言，临床肺功能数据也提示了如何回看临床前证据。若仅掌握靶序列匹配信息，下一步可以先明确是否需要观察异常剪接改变。若已有转录本结果，则可以进一步讨论蛋白或通道功能。把预期结果按层级写清楚，可以帮助团队确定本轮实验的成功标准，并避免将不同研究阶段的读数合并为一个结论。
赛业 CFTR 人源化模型如何匹配剪接项目
赛业生物布局了多款 CFTR 人源化小鼠，涉及不同构建范围、UTR 人源化方向及表达验证。研发团队可按当前任务咨询品系筛选、特定变异定制或后续研究。初次沟通时，建议先写明需要匹配的是一个目标区域、一个明确的变异，还是能够观察异常剪接及相关功能的疾病背景。
图 1 赛业生物 CFTR 人源化模型矩阵
已有候选载荷，先查靶区域与表达验证
如果当前目标是确认候选载荷能否匹配人源 CFTR 区域，可以先向赛业提供目标转录本及需覆盖的区域，核对候选品系的构建边界、遗传背景和已有表达验证。对于靶向 UTR 的研究，需单独确认相应 UTR 是否在人源化范围内。品系的表达验证可帮助判断模型中是否存在研究需要的转录本或蛋白，实际药效仍需结合候选分子进行验证。
已有明确变异，先核对剪接背景再谈定制
如果研究对象是 3849+10 kb C→T 或其他剪接相关变异，选型应进一步核对变异是否在候选品系中、相邻内含子区域及剪接上下文是否覆盖，以及已有验证能否支持观察异常和正常转录本。仅凭品系名称中的 CFTR 无法判断它是否适用于特定变异。若目录构建与研究问题有差异，可与赛业讨论动物模型定制及可验收的构建和验证范围。
从剪接读数衔接功能评价与委托研究
若团队既想观察 RNA 剪接，也想了解蛋白或通道功能，可将两项需求分别写入询盘，并说明拟观察的组织、读数和项目阶段。赛业可据此讨论品系适配、定制可行性、实验队列及可委托的评价范围。若当前仅需模型交付，可先确认构建和验证信息，再讨论背景、基因型、数量、周龄及排期。检测能力和数据交付以具体项目确认为准。
例如，一个项目计划先评价 CFTR 靶区域匹配，再进入变异相关剪接研究。第一阶段可以优先核对目标区域与品系表达。第二阶段再确认是否需要引入致病变异、验证异常转录本或加入功能读数。将两个阶段的目标写清楚，有助于判断现有品系可支持哪一步，以及何时需要启动定制。
总结
本文介绍了 CFTR 功能异常与气道病理的关系，以及 SPL84 针对 3849+10 kb C→T 变异的剪接干预逻辑。早期 ppFEV₁ 结果应区分与安慰剂的组间比较、较基线改善的受试者比例和后续研究的验证目标。进入临床前阶段后，可按靶区域、变异、剪接上下文及功能读数与赛业核对模型，评估现有品系或定制方案。
参考文献
[1] Cystic Fibrosis Foundation. SPL84 clinical pipeline. https://apps.cff.org/Trials/Pipeline/details/10208/SPL84
[2] SpliSense. Positive results from the Phase 2 study of SPL84. https://splisense.com/wp-content/uploads/2025/09/SpliSense-Reports-Positive-Results-from-Phase-2-Study-of-SPL84.pdf
[3] SpliSense. SpliSense initiates Phase 2b trial of SPL84 in cystic fibrosis. 2026-09-16. https://www.prnewswire.com/news-releases/splisense-initiates-phase-2b-trial-of-spl84-in-cystic-fibrosis-302880256.html
[4] ClinicalTrials.gov. SPL84-002 study. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06429176
关于 iCyagen
iCyagen基因–疾病–变异–模型四大数据库，已收录超15万个基因、超1.9万种疾病、超1434万条突变记录与超15万个动物模型，并且与NCBI、ClinVar等国际权威数据库保持高频同步更新。四大数据库底层架构互通，实现四库合一，支持数据深度关联、毫秒级跨库智能检索。在iCyagen数据库模块中，仅需输入目的基因一键检索，即可同步完成基因查询、资料归集与初步分析，所有数据来源可追溯，保障结果精准可靠，无需在多个数据库间来回跳转，大幅节省资料检索时间。
围绕SPL84与CFTR，可在 iCyagen 按文章涉及的基因名称检索关联疾病与模型，再结合原始文献核对候选品系和已有证据。
正在评估 CFTR 剪接校正候选药？可提供变异名称、目标转录本、需覆盖的人源区域和本轮拟验证读数，咨询赛业现有品系、定制模型或委托评价。
页面标签
常见问题 FAQ
SPL84 针对哪一种 CFTR 变异？
临床开发聚焦携带 CFTR 3849+10 kb C→T 剪接变异的人群，研究目标是调节该变异相关的异常剪接。
CFTR 3849+10 kb C→T 为什么会影响剪接？
该内含子变异可激活隐蔽剪接位点，使额外序列进入部分成熟转录本，影响正常 CFTR 蛋白的产生。
ppFEV₁ 改善 10 个百分点是什么意思？
它表示实测 FEV₁ 占预测值的比例发生了绝对变化。引用试验数值时，还需说明是较基线变化还是与安慰剂的组间差异。
CFTR 人源化小鼠都能用于 SPL84 类剪接研究吗？
适用性取决于品系是否覆盖目标区域、相应变异和剪接上下文，以及是否具备相关转录本验证。
咨询 CFTR 特定变异模型需要提供哪些信息？
建议提供变异名称、目标转录本、需覆盖的区域、拟评价的剪接或功能读数，以及期望交付时间。
