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导语：脂肪肝纤维化为何值得关注这类脾脏T细胞
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的全球发病率正在持续上升，成年人群中发病率约为 30%。作为 MASLD 的严重形式，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）可进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，因此寻找其向纤维化进展的关键驱动机制，一直是代谢与肝病研究的重要方向。
近期发表于《Nature Genetics》的一项研究发现，脾脏 TRNP1hiCD8+ T 细胞 通过分泌 INSR-α 具有促纤维化特性，而在体内利用中和抗体阻断 INSR-α，则可缓解 MASLD/MASH 诱导的肝纤维化。这项研究从“脾-肝轴”的角度提出了新的抗纤维化思路。
研究中使用的 Trnp1 KO 小鼠、Trnp1 flox 小鼠，以及文中提到的部分条件性模型构建，均由赛业生物提供。
一、研究材料与方法概览
这项研究共招募 4537 名参与者，开展基于人群的横断面研究，并结合多种经典 MASLD/MASH 小鼠模型，包括高脂饮食（HFD）、西方饮食（WD）、胆碱缺乏 L-氨基酸高脂饮食（CDAHFD）以及甲硫氨酸和胆碱缺乏高脂饮食（MCDHFD）。
在模型层面，研究进一步构建了 CD8+ T 细胞特异性 TRNP1 敲除小鼠和 TRNP1hiCD8+ T 细胞特异性清除小鼠，以验证脾脏来源 CD8+ T 细胞在纤维化进展中的功能。围绕此类课题，若需要开展更复杂的敲除或条件性敲除设计，也可结合 基因敲除小鼠定制服务 与 动物模型定制服务 做进一步规划。
技术路线 01
通过对脂肪肝患者和小鼠模型的分析，发现脾脏中存在诱导产生的 TRNP1hiCD8+ T 细胞。
技术路线 02
通过构建 Trnp1cko 小鼠和 Trnp1dtrCd8cre 小鼠，验证 TRNP1hiCD8+ T 细胞会加剧肝纤维化。
技术路线 03
结合表观基因组与转录组分析，研究脾脏 TRNP1hiCD8+ T 细胞促纤维化的分子机制。
技术路线 04
利用 INSR 中和抗体及单克隆抗体 ersodetug，评估靶向 INSR-α 缓解纤维化的可行性。
二、研究结果解读
1. MASLD/MASH 期间，脾脏中存在诱导产生的 TRNP1hiCD8+ T 细胞
研究首先从脾-肝轴切入。结果显示，MASLD 严重程度与脾脏大小呈正相关，在多种高脂饮食诱导的小鼠模型中，脾脏指数也同步升高。后续单细胞 RNA 测序与 T 细胞受体测序进一步提示，MASLD/MASH 脾脏中 CD8+ T 细胞扩增最为显著，而 Trnp1 是其中上调幅度最高的转录因子之一。
2. 脾脏中的 TRNP1hiCD8+ T 细胞会加剧肝纤维化
通过将 Trnp1 flox 小鼠 与 Cre 工具鼠杂交，研究构建了 CD8+ T 细胞特异性 TRNP1 敲除小鼠。结果显示，在 MCDHFD 诱导的 MASLD/MASH 模型中，TRNP1 敲除可显著抑制肝纤维化，表现为胶原纤维染色、α-SMA 染色及多项纤维化基因表达下降。
进一步清除 TRNP1hiCD8+ T 细胞同样能够抑制纤维化，而过继回输 TRNP1hiCD8+ T 细胞则可恢复纤维化表型，说明这类脾脏来源 T 细胞在 MASLD/MASH 向肝纤维化进展过程中具有明确的促进作用。
3. 甲基供应不足通过染色质重构诱导 TRNP1 表达
研究进一步指出，胆碱或甲硫氨酸缺乏导致的甲基供应不足，可能是脾脏 CD8+ T 细胞中 TRNP1 被诱导表达的重要原因。通过 Hi-C、CUT&TAG-seq 与 ATAC-seq 等分析，研究者观察到 DNA 和 H3K27me3 去甲基化、H3K27ac 升高以及增强子-启动子互作增强，最终促成 Trnp1 表达上调。
4. TRNP1hiCD8+ T 细胞分泌 INSR-α，进而激活肝星状细胞
SomaScan 分析显示，在 MASLD/MASH 期间，TRNP1hiCD8+ T 细胞的清除会改变胰岛素受体（INSR）相关信号。体外实验提示，重组 INSR-α 可诱导肝星状细胞活化，表现为纤维化基因表达增加、脂质储存减少；体内研究则显示，清除 TRNP1hiCD8+ T 细胞可降低血清 INSR-α 水平，而过继回输可恢复其水平。
进一步使用 INSR 中和抗体和 ersodetug 进行干预后，研究者观察到肝纤维化得到缓解，且在干预剂量下不影响血糖和胰岛素水平，提示 靶向 INSR-α 可能成为潜在的抗纤维化策略。
5. TRNP1hiCD8+ T 细胞在人类 MASLD 和纤维化发生时增加
在人类样本中，MASLD 患者外周血 CD8+ T 细胞中的 TRNP1、FURIN 和 CTSD 表达均上调，血清 INSR-α 水平升高，且与脾脏大小和纤维化评分呈正相关。这一发现提示，TRNP1hiCD8+ T 细胞及其相关分泌机制，不仅存在于小鼠模型中，也与人类 MASLD/MASH 纤维化进展密切相关。
三、研究结论与潜在意义
这项研究揭示了一条新的脾-肝轴促纤维化通路：在甲基不足诱导的表观遗传重编程下，脾脏 CD8+ T 细胞中 TRNP1 表达上升；随后 TRNP1 激活 FURIN 和 CTSD 表达，促进 INSR-α 的成熟、释放与循环，最终激活肝星状细胞并推动纤维化进展。
从机制研究到潜在治疗靶点，这项工作同时给出了较完整的链条。对 MASLD/MASH、肝纤维化以及免疫代谢交叉研究而言，这一发现为后续靶点验证和抗纤维化策略开发提供了新的切入点。
四、赛业相关模型与服务推荐
针对文中涉及的 Trnp1 基因功能验证与条件性建模需求，赛业生物已提供相关商品鼠资源，同时也支持更复杂的个性化模型定制。
| 模型名称 | 品系名称 | 产品编号 | 应用方向 |
|---|---|---|---|
| Trnp1 KO 小鼠 | C57BL/6JCya-Trnp1em1/Cya | S-KO-13095 | 神经、肿瘤 |
| Trnp1 flox 小鼠 | C57BL/6JCya-Trnp1em1flox/Cya | S-CKO-14556 | 神经、肿瘤 |
如果您希望继续围绕基因敲除、条件性敲除或更复杂的小鼠模型开展机制研究，也可进一步查看 KO/CKO小鼠模型、基因敲除小鼠定制服务 以及 动物模型定制服务。
如果您正在规划 MASLD/MASH、肝纤维化或免疫代谢方向的模型构建与功能验证，欢迎联系赛业生物沟通模型选择与项目方案。
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六、常见问题
研究表明，在 MASLD/MASH 进展过程中，脾脏来源的 TRNP1hiCD8+ T 细胞可通过分泌 INSR-α 激活肝星状细胞，从而促进肝纤维化。
因为脾脏作为重要次级淋巴器官，内含多类免疫细胞，其与肝脏之间的免疫调控与细胞迁移可能直接影响 MASLD/MASH 的炎症放大和纤维化进展。
适合用于 Trnp1 基因功能验证、条件性敲除设计、免疫代谢研究以及围绕肝纤维化、神经和肿瘤方向的机制探索。
如果您的研究涉及特定组织、特定细胞类型或更复杂的基因编辑策略，通常建议结合动物模型定制服务做进一步设计，以提高模型与实验问题的匹配度。
七、参考文献
- Zhang, L., Wang, Y., Wei, K. et al. Metabolically and epigenetically reprogrammed splenic TRNP1hiCD8+ T cells exacerbate liver fibrosis. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-026-02660-5
公司核心优势为抗体源头创新，通过自主搭建HUGO-Ab®全人源抗体小鼠平台，集成共轻链技术、纳米抗体技术，结合自研的AbSeek®AI智能计算平台，建设起HUGO-LAb™抗体分子库，围绕肿瘤、自免、代谢等重点疾病方向，建立靶点研究、抗体发现、分子筛选与功能验证的一体化数据体系，并持续沉淀具有开发潜力的候选分子与技术数据资产。赛业生物打造的新一代AI驱动的全人抗体药物研发与转化平台，打通靶点验证、抗体筛选、序列优化和体内外验证全闭环，革新传统试错研发模式，实现可预测、高效率、高成药性、规模化抗体研发。配套HUGO-GT®全基因组人源化小鼠平台，精准支撑靶点验证与功能研究，显著提升生物药临床转化效率。
此外，赛业生物拥有完善的临床前CRO全链条服务能力，覆盖肿瘤、自免、代谢、眼科、神经等疾病领域，可提供模型构建、药理药效评价、机制研究等一体化服务。企业员工超1000人、拥有四万余平研发场地及全球化交付体系，未来将持续迭代核心抗体技术，依托全产业链优势助力全球药企提速创新药研发与落地。
