Circulation
Tet2 克隆造血通过糖酵解缺陷阻碍动脉粥样硬化斑块消退
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本研究揭示了 TET2 突变导致巨噬细胞清除凋亡细胞能力下降的新机制，为 动脉粥样硬化 及 克隆造血 相关心血管风险的干预策略提供了关键的实验设计思路。
文献概述
本文《Impaired glycolysis leads to defective efferocytosis and impaired plaque resolution in Tet2 clonal hematopoiesis》，发表于《Circulation》杂志，系统探讨了 TET2 克隆造血（CH）如何阻碍低密度脂蛋白（LDL）降低诱导的动脉粥样硬化斑块消退过程。研究发现，尽管 LDL 水平下降，但 TET2 缺陷小鼠的斑块坏死核心并未减少，纤维帽变薄，其核心机制在于巨噬细胞无法维持持续的凋亡细胞清除（efferocytosis）。背景知识
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球主要的死亡原因，而 克隆造血（CH）是独立的危险因素。虽然降低 LDL 是治疗基石，但许多 TET2 突变携带者仍面临残余心血管风险。目前的 TET2 研究多聚焦于其促炎作用或 NLRP3 炎症小体的激活，但在斑块消退阶段的代谢适应机制尚不明确。本研究切入点在于揭示 TET2 缺失如何导致巨噬细胞在 LDL 降低环境下无法启动必要的糖酵解重编程，进而影响 HIF-1α 信号通路及肌动蛋白聚合，最终导致斑块清除功能障碍。这一发现填补了从表观遗传突变到代谢缺陷再到细胞功能受损的机制空白。
研究方法与核心实验
作者构建了 Ldlr-/- 背景下的 Tet2 嵌合小鼠模型，在动脉粥样硬化形成后诱导 Tet2 基因敲除，并模拟临床 LDL 降低治疗。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析主动脉细胞群，结合基因集富集分析（GSEA），发现 Tet2 缺陷的单核/巨噬细胞在糖酵解和吞噬途径上显著下调。研究进一步利用体外骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和 iPSC 衍生的 TET2 缺陷人巨噬细胞，通过连续凋亡细胞清除实验，证实了 Tet2 缺失导致持续清除能力受损。
关键证据显示，Tet2 缺陷细胞在接触第二波凋亡细胞时，无法上调 HIF-1α 及糖酵解基因（如 Hk2），导致乳酸生成不足。通过外源性补充乳酸或使用 HIF-1α 稳定剂（molidustat），成功恢复了巨噬细胞的清除能力及肌动蛋白聚合。体内实验进一步证实，molidustat 治疗显著减少了 Tet2 突变小鼠的坏死核心面积并增厚了纤维帽。关键结论与观点
研究意义与展望
该发现对 药物开发 具有重要指导意义，表明针对 HIF-1α 或糖酵解通路的药物可能作为他汀类药物的辅助疗法，用于改善 TET2 突变患者的斑块稳定性。在 临床监测 方面，血浆乳酸水平或可作为评估 克隆造血 患者心血管风险及治疗反应的生物标志物。此外，该研究为 疾病建模 提供了新视角，提示在构建心血管代谢疾病模型时，需考虑表观遗传突变对细胞代谢适应性的特异性影响。
结语
本研究深入剖析了 TET2 克隆造血阻碍动脉粥样硬化斑块消退的分子机制，揭示了从表观遗传突变到代谢功能障碍，再到细胞吞噬功能受损的完整病理链条。研究指出，TET2 缺失导致巨噬细胞无法在 LDL 降低环境下启动糖酵解程序，进而通过 WASH 复合物和 MERTK 受体通路抑制了持续的凋亡细胞清除，最终导致斑块不稳定。这一发现不仅解释了为何单纯降低 LDL 不足以消除 TET2 突变患者的残余心血管风险，更为未来的 药物开发 提供了明确靶点，即通过激活 HIF-1α 或补充代谢产物来恢复巨噬细胞的清除功能。从实验室到临床，这一机制的阐明为制定针对 克隆造血 相关心血管疾病的精准干预策略奠定了坚实基础，有望显著改善高危人群的预后。
