Journal for Immunotherapy of Cancer
KHK2455联合avelumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的I期研究

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本研究为 尿路上皮癌 免疫治疗提供了新的联合策略，提示在 IDO1 抑制剂研发中应重点关注 TIS 评分及 Kyn/Trp 比值的生物标志物筛选价值，以优化临床试验设计。

 

文献概述

本文《Phase 1 study of KHK2455, a long-acting, potent and selective IDO1 inhibitor, in combination with avelumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了新型口服 IDO1 抑制剂 KHK2455 与 PD-L1 抑制剂 avelumab 联用在 尿路上皮癌 患者中的安全性、耐受性及初步疗效。

背景知识

尽管 PD-L1 抑制剂在 尿路上皮癌 治疗中取得了一定进展，但客观缓解率仍受限于冗余的免疫抑制通路，其中 IDO1 介导的色氨酸代谢异常是关键瓶颈。既往研究如 ECHO-301 试验因药物代谢动力学限制及靶点抑制不充分导致临床获益未达预期，凸显了开发高活性、长半衰期 IDO1 抑制剂的紧迫性。本研究切入点在于评估新一代 IDO1 抑制剂 KHK2455 能否有效阻断 Kyn 生成，重塑 肿瘤微环境，并与 PD-L1 阻断产生协同效应，从而克服 免疫逃逸 机制。

 

肿瘤药效评价服务：构建原位成瘤模型与CDX/PDX模型，通过多重免疫荧光、流式细胞术及组织病理分析，精准评估[[IDO1]]抑制剂联合[[PD-L1]]抗体对[[尿路上皮癌]]肿瘤微环境的调节作用及免疫细胞浸润情况。

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研究方法与核心实验

本研究采用多中心、开放标签的 I 期临床试验设计，纳入 16 例接受过铂类化疗或 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后进展的 尿路上皮癌 患者。研究分为剂量递增和剂量扩展两部分（后者因商业决策未完全启动），评估了 KHK2455 单药及联合 avelumab 的 药代动力学 特征。关键实验包括通过 LC-MS 检测血浆及肿瘤组织中的 Kyn 和 Trp 浓度以评估 IDO1 抑制率，利用免疫组化（IHC）分析 PD-L1、CD8+ T 细胞及 FoxP3 表达变化，并采用 NanoString 平台进行 转录组 测序以分析 肿瘤炎症特征（TIS）。

关键结论与观点

• 安全性方面：KHK2455 联合 avelumab 耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，4 例不良事件死亡均被认为与药物无关，证实了该联合方案在 尿路上皮癌 患者中的安全性基础。
• 疗效方面：疾病控制率达 43.8%，其中 1 例达到完全缓解（CR），1 例达到部分缓解（PR），且 CR 患者基线 TIS 评分最高（9.06），提示高基线免疫激活状态是疗效预测的关键指标。
• 机制验证：KHK2455 在 200mg 剂量下实现了血浆 Kyn 浓度 74% 及肿瘤组织 Kyn 浓度 90% 的抑制，显著降低了 Kyn/Trp 比值，证实了其对 IDO1 通路的有效阻断。
• 生物标志物：响应者表现出显著的 CD8+ T 细胞浸润增加及 CD4/CD8 比值下降，且 CXCL12、CCND2 等基因上调，VEGFA 下调，表明联合治疗成功将 冷肿瘤 转化为 热肿瘤 微环境。

研究意义与展望

该发现表明，针对 IDO1 通路的深度抑制结合 PD-L1 阻断可显著改善 尿路上皮癌 的免疫微环境，为后续 药物开发 提供了明确的生物标志物指导策略。研究提示未来的 临床监测 应重点关注基线 TIS 评分及 Kyn/Trp 比值，以筛选最可能获益的患者群体。此外，该结果支持在 疾病建模 中引入代谢 - 免疫互作分析，以优化 免疫治疗 的联合方案，特别是在 尿路上皮癌 等实体瘤中探索更精准的个性化治疗路径。

 

免疫系统人源化小鼠模型：利用huHSC-C-NKG-ProF等全免疫系统重建模型，模拟人类[[IDO1]]与[[PD-L1]]通路互作，在体内验证联合疗法对[[T细胞]]活化及[[肿瘤免疫逃逸]]的阻断机制，加速临床前药效评估。

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结语

本研究通过严谨的 I 期临床试验，证实了新型 IDO1 抑制剂 KHK2455 联合 PD-L1 抑制剂 avelumab 在 尿路上皮癌 治疗中的安全性与初步疗效。研究不仅揭示了 IDO1 抑制对重塑 肿瘤微环境 的关键作用，更通过多维度的生物标志物分析，确立了 TIS 评分和 Kyn/Trp 比值作为预测疗效的重要指标。这一发现为克服当前 免疫治疗 耐药瓶颈提供了新的理论依据，强调了从实验室代谢机制研究到临床精准分型的转化价值。未来，基于这些生物标志物的分层策略将有助于优化 尿路上皮癌 患者的照护体系，推动 免疫检查点抑制剂 联合疗法在更广泛人群中的成功应用，最终改善患者的生存预后。

 

Yousef Zakharia, Bernard Doger de Spéville, Rafael Morales-Barrera, Ragini Vuppugalla, and Alejo Rodriguez-Vida. Phase 1 study of KHK2455, a long-acting, potent and selective IDO1 inhibitor, in combination with avelumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.