JACC: CardioOncology
CKM分期与癌症风险：免疫-代谢通路的多组学解析

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该研究揭示了心血管-肾-代谢综合征（CKM）不同阶段通过特异性免疫-代谢通路介导癌症风险，为癌症预防和慢性病管理提供了机制性依据，提示临床应重视CKM阶段特异性生物标志物监测。

 

文献概述

本文《Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Staging and Cancer Risk: Insights From Proteomic and Metabolomic Mediators》，发表于《JACC: CardioOncology》杂志，系统探讨了CKM综合征分期与新发癌症之间的关联，并通过蛋白质组和代谢组多组学分析揭示了潜在的生物学通路。研究基于UK Biobank大规模前瞻性队列，采用Cox回归和中介效应分析，识别出不同CKM阶段特异的免疫与代谢介导机制。研究发现，随着CKM阶段进展，癌症风险逐步上升，且存在阶段依赖性的免疫失调与脂蛋白代谢重编程。这些发现为理解慢性代谢性疾病与肿瘤发生之间的共病机制提供了全新视角。

背景知识

心血管-肾-代谢（CKM）综合征是当前全球慢性非传染性疾病的共同病理基础，涵盖糖尿病、高血压、肥胖、慢性肾病及心血管疾病等多种状态。近年来，流行病学证据不断提示这些代谢紊乱与多种癌症风险升高相关，但其内在机制尚不明确。目前免疫耐受、慢性炎症和脂代谢异常被认为是潜在桥梁，然而缺乏系统性、动态分期的研究框架。传统研究多将CKM各组分孤立分析，忽视其协同效应。本研究引入AHA提出的CKM分期系统，将代谢紊乱、肾功能和心血管损伤整合为连续谱系，突破了单一疾病模型的局限。选题切入点在于利用多组学数据描绘从早期代谢异常到晚期器官损伤过程中，免疫细胞功能与脂蛋白代谢如何协同演变并促进肿瘤微环境形成。这一策略不仅揭示了系统性免疫失调的渐进性，也为癌症风险分层和精准预防提供了可干预靶点。

 

针对心血管-肾-代谢综合征与癌症共病机制研究，赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，支持阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等罕见病的基因组原位替换，保留完整调控序列，适用于模拟人类基因表达与调控机制，助力基因治疗药物的临床前研究。

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研究方法与核心实验

研究纳入448,323名UK Biobank参与者，根据AHA标准分为CKM 0–4期，随访中位时间4.3年。采用Cox比例风险模型评估CKM分期与总体癌症及部位特异性癌症的关联，调整年龄、性别、吸烟、家族史等混杂因素。为探究机制，作者整合了2,921个血浆蛋白和220个代谢物的组学数据，通过逻辑回归识别阶段差异蛋白/代谢物，再使用因果中介分析（R mediation包）量化其在CKM分期与癌症间的中介效应。基因本体（GO）富集分析用于功能注释，构建蛋白-代谢物互作网络以揭示核心调控模块。关键实验设计包括：使用相邻阶段比较（如1 vs 0）识别阶段特异通路；通过纵向指标（如累积CKM阶段）验证动态负担效应；并进行敏感性分析排除早期癌症反向因果。

关键结论与观点

• CKM分期与癌症风险呈阶梯式上升，阶段3风险最高（HR=1.52），阶段4略有回落但仍显著升高——提示临床干预窗口可能集中在阶段3前，为早期筛查提供时机依据。
• 阶段1以淋巴细胞激活和细胞黏附为主导，HDL功能障碍为关键代谢特征，ANGPTL1与HDL水平正相关，提示ANGPTL1可能通过调控胆固醇外流影响抗肿瘤免疫。
• 阶段2出现T细胞免疫激活与免疫耐受共存，TRL代谢异常显著，ASGR1与TRL关联紧密，提示ASGR1可能通过抑制CD8+ T细胞应答促进免疫逃逸。
• 阶段3表现为NK细胞耐受和炎症呼吸爆发，大HDL颗粒增多但功能异常，PLTP下降成为负调控枢纽，PLTP可能通过影响HDL成熟加剧氧化应激与DNA损伤。
• 阶段4以NK细胞耐受主导和组织驻留慢性病变为特征，LDL相关代谢物成为主要中介，FGFBP1与IDL/LDL正相关，提示FGFBP1可能在晚期通过促血管生成支持肿瘤微环境。

研究意义与展望

该研究首次系统描绘了CKM综合征进展中免疫-代谢网络的动态演变，为癌症预防策略提供了机制性靶点。临床实践中，可考虑将CKM分期作为癌症风险分层工具，尤其在阶段2–3进行强化筛查。对于药物开发，ANGPTL1、ASGR1、PLTP等分子可作为新型干预靶点，开发调节免疫代谢平衡的疗法。此外，HDL功能而非仅水平可能更准确反映癌症风险，推动功能检测技术发展。

 

为深入研究CKM相关免疫代谢通路，赛业生物提供神经疾病大小鼠模型定制服务，涵盖基因敲除、点突变、转基因等多种打靶方式，支持阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病建模，可用于探索代谢紊乱与神经系统病变的交互机制。

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结语

本研究确立了心血管-肾-代谢（CKM）综合征分期作为癌症风险的独立预测因子，并通过多组学中介分析揭示了阶段特异的免疫-代谢重编程机制。从早期ANGPTL1/HDL轴失调，到中期ASGR1/TRL与PLTP/HDL紊乱，再到晚期FGFBP1/IDL-LDL通路激活，研究构建了一个动态的致癌路径模型。这些发现强调，癌症并非仅由单一代谢异常驱动，而是CKM系统性失衡的终末表现。在临床转化层面，该研究支持将CKM分期纳入常规风险评估，实现从“治疗疾病”向“管理健康轨迹”的转变。对于精准医学，阶段特异生物标志物如ANGPTL1、ASGR1和PLTP为个体化干预提供了新方向。未来研究可聚焦于靶向这些通路的干预试验，验证其在降低癌症发生中的实际效益，从而真正实现从机制发现到临床实践的闭环。

 

Xixi Xiao, Jiayong Li, Yu Ning, Yilong Wang, and Ruicong Xue. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Staging and Cancer Risk: Insights From Proteomic and Metabolomic Mediators. JACC: CardioOncology.