Fgfbp1-KO 基因敲除小鼠

FGFBP1，即纤维母细胞生长因子结合蛋白1，是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的分泌性伴侣蛋白。FGFBP1能够与纤维母细胞生长因子（FGFs）结合，从而调节FGFs的生物学活性。FGFs是一类多功能的细胞因子，参与调控细胞增殖、分化、迁移和血管生成等过程。FGFBP1在多种组织中均有表达，包括中枢神经系统、心血管系统、骨骼和皮肤等。FGFBP1通过调节FGFs的生物学活性，参与多种生物学过程的调控，包括中枢神经系统发育、血管生成、骨代谢和皮肤病理等[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。

在膀胱癌的治疗中，准确预测Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 的反应对于确定最有可能持续响应的患者至关重要。研究表明，FGFBP1在BCG治疗失败的患者中上调，并且与BCa患者的预后不良相关。FGFBP1表达与中性粒细胞激活、中性粒细胞介导的免疫和肿瘤坏死因子介导的信号通路等生物过程相关。此外，FGFBP1表达与调节性T细胞（Treg）浸润呈正相关，提示FGFBP1可能通过免疫逃逸影响BCa患者对BCG免疫治疗的反应。FGFBP1在BCa细胞系和组织中的表达水平高于正常对照，并且在治疗失败的患者中表达更高。FGFBP1与PD-L1表达呈正相关，提示FGFBP1可能通过PD-L1途径影响BCa患者对BCG治疗的反应[1]。

在人类脑微血管内皮细胞中，miR-4432可以特异性靶向FGFBP1，并显著降低线粒体氧化应激，这是高血压的一个已知的病理生理标志。这一发现表明FGFBP1可能在高血压的发病机制中发挥重要作用[2]。

FGFBP1在维持血脑屏障（BBB）的功能中起着关键作用。FGFBP1在脑内皮细胞中表达，并在BBB形成过程中分泌到血管基底膜。FGFBP1的缺失会导致BBB成熟延迟和细胞-细胞相互作用受损。FGFBP1通过调节胶原蛋白IV沉积和维持Wnt/β-catenin信号通路，促进BBB的成熟[3]。

FGFBP1的分泌可以调节血管功能并影响血压控制。在转基因小鼠模型中，FGFBP1的表达升高会导致平均动脉压的持续升高。FGFBP1表达的增加可以通过candesartan或tempol来预防，这两种药物分别是一种血管紧张素II受体拮抗剂和一种活性氧抑制剂。FGFBP1表达的增加会增强外周阻力血管对血管紧张素II收缩的敏感性，但不影响肾上腺素能血管收缩。FGF受体激酶的抑制可以逆转对血管紧张素II的敏感性。此外，FGFBP1的表达会增加肾入球小动脉对血管紧张素II的收缩，并可以通过FGF受体激酶的抑制来阻止。在FGF2-/-小鼠中，血管紧张素II介导的肾入球小动脉收缩被消除，但可以通过添加FGF2和FGFBP1蛋白来恢复。与血管紧张素II相比，肾上腺素能收缩在FGF2-/-模型中没有受到影响。肾脏组织在FGFBP1诱导后的蛋白质组学和基因表达分析表明，MAPK信号通路通过MKK4、p38和JNK整合FGF受体和血管紧张素II通路的串扰，从而影响血管张力和血压[4]。

在哮喘气道重塑中，血管生成是一个关键特征。研究表明，多聚-L-精氨酸（PLA）可以诱导气道上皮细胞中的FGFBP1表达升高，并激活mTORC1-STAT3信号通路。STAT3通过直接结合FGFBP1基因启动子来上调FGFBP1的表达。FGFBP1的分泌可以作为促血管生成因子。此外，在卵清蛋白（OVA）诱导的慢性哮喘小鼠模型中，mTORC1-STAT3-FGFBP1信号通路被激活，并且雷帕霉素治疗可以缓解哮喘小鼠的呼吸症状并减少血管生成。因此，气道上皮中mTORC1-STAT3-FGFBP1通路的激活可能促进血管生成并成为哮喘治疗的新靶点[5]。

FGFBP1的基因多态性与骨密度（BMD）相关，并可能影响骨质疏松症的风险。在墨西哥裔美国人群中，FGFBP1基因的多个SNPs与BMD显著相关。这些关联在独立人群中得到验证，并且在体外功能研究中发现，FGFBP1基因的启动子多态性rs12503796会导致FGFBP1表达下调，并抑制基因对睾酮的上调。这些发现表明FGFBP1基因的序列变异可能影响BMD，并可能影响骨质疏松症的风险[6]。

在血管生成中，miR-146a可以通过直接靶向CREB3L1来上调FGFBP1的表达。miR-146a过表达会导致血管生成相关基因的表达上调，包括FGF2。生物信息学和实验分析表明，CREB3L1是miR-146a在血管生成过程中的一个真正的功能靶点。此外，CREB3L1可以抑制FGFBP1启动子中仅含CRE元件的荧光素酶表达。CREB3L1通过结合FGFBP1转录起始位点上游的CRE样位点来抑制FGFBP1的表达。此外，CREB3L1的过表达可以降低miR-146a诱导的FGF2分泌。这些发现表明miR-146a-CREB3L1-FGFBP1信号轴在HUVECs的血管生成调控中发挥着重要作用，并为抗血管生成治疗提供了潜在的靶点[7]。

在高血压的遗传分析中，FGFBP1基因的变异与高血压相关。在波兰高血压家庭中，FGFBP1基因的rs16892645多态性与高血压相关。此外，高血压患者的肾组织中FGFBP1的mRNA和蛋白表达水平显著高于正常血压者。这些数据表明FGFBP1与高血压相关，并且系统分析信号通路可以识别新的遗传关联[8]。

FGFBP1在皮肤癌变和炎症中发挥作用。FGFBP1缺失小鼠表现出表皮增厚、经皮水分流失减少和皮肤中促炎症基因表达增加。此外，在皮肤致癌剂挑战下，FGFBP1缺失小鼠的乳头状瘤形成延迟并减少。这伴随着皮肤伤口愈合延迟和皮下基质胶塞中血管生成减少。杂合子绿色荧光蛋白（GFP）敲入小鼠显示在乳头瘤诱导和伤口愈合过程中基因表达的快速诱导。野生型皮肤移植到FGFBP1 GFP敲入报告宿主上，以及将GFP报告模型中的骨髓移植到野生型宿主中，表明循环的FGFBP1表达细胞迁移到愈合伤口。这些发现表明，组织驻留和循环的FGFBP1表达细胞调节皮肤癌变和炎症[9]。

KLF5通过转录激活FGFBP1来促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的进展。KLF5在ESCC中上调，并且与肿瘤分化和淋巴结转移状态显著相关。KLF5的上调促进了ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭，而KLF5的减少则表现出相反的效果。机制上，KLF5通过上调FGFBP1和snail家族转录抑制因子2（SNAIL2）的表达来发挥其促肿瘤作用。KLF5结合FGFBP1的启动子区域并转录激活其表达。这些结果表明KLF5可能是ESCC中的原癌基因，并参与ESCC的转移[10]。

综上所述，FGFBP1是一种重要的分泌性伴侣蛋白，参与调控FGFs的生物学活性，并影响多种生物学过程，包括中枢神经系统发育、血管生成、骨代谢和皮肤病理等。FGFBP1在膀胱癌、高血压、哮喘、骨质疏松症、皮肤癌变和食管鳞状细胞癌等多种疾病中发挥重要作用。FGFBP1的研究有助于深入理解FGFs信号通路在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。