European Heart Journal
颈动脉斑块巨噬细胞亚群与炎症性脂质相关巨噬细胞标志物预测颈动脉内膜剥脱术后心血管事件

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该研究通过单细胞转录组学与深度学习去卷积技术，系统解析了人动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞异质性，揭示TREM1和PLIN2表达水平可显著预测术后3年主要不良心血管事件，为动脉粥样硬化风险分层提供了新的生物标志物组合。

 

文献概述

本文《Carotid plaque macrophage burden and inflammatory lipid-associated macrophage markers predict secondary major adverse cardiovascular events after endarterectomy》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了颈动脉斑块中巨噬细胞亚群的分子特征及其与术后心血管事件的关联。研究结合单细胞RNA测序、批量转录组去卷积与独立队列验证，明确了特定巨噬细胞表型在疾病进展中的关键作用。

背景知识

1. 该研究解决的动脉粥样硬化痛点：尽管他汀疗法显著降低血脂，残余炎症风险仍导致大量患者发生心肌梗死或脑卒中，亟需识别高危斑块的细胞与分子标志物。
2. 目前巨噬细胞的研究瓶颈：传统免疫组化难以解析其功能异质性，且缺乏直接证据将特定巨噬细胞亚群与长期临床结局关联。
3. 选题切入点：基于前期发现TREM1^hi巨噬细胞与症状性颈动脉疾病相关，本研究进一步探索其起源、功能轨迹及对MACE的预测价值，填补了从机制到预后的证据链。LAM、iLAM、TREM1、PLIN2、单细胞RNA-seq、去卷积等关键实体构成研究逻辑骨架。

 

针对动脉粥样硬化机制研究与药物开发，赛业生物提供ApoE和LDLR基因敲除小鼠模型，模拟高脂血症与斑块形成，支持从疾病建模到药效评价的全流程研究。这些模型广泛应用于心血管疾病领域，助力探索如TREM1等炎症通路在体内的功能。

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研究方法与核心实验

作者采用单细胞RNA-seq对46例颈动脉内膜剥脱术患者的斑块组织进行测序，并整合外周血单个核细胞数据，构建巨噬细胞发育轨迹。通过RNA velocity和CellRank分析揭示单核细胞向iLAM分化的双路径模型。随后，利用深度学习模型（Scaden）对AtheroExpress队列（n=656）的批量RNA-seq数据进行去卷积，量化各细胞类型比例，并与3年随访MACE数据关联。关键验证在独立CPIP队列（n=82）中完成，确保结果稳健性。

关键结论与观点

• 鉴定出四种斑块巨噬细胞亚型：炎症巨噬细胞、脂质相关巨噬细胞（LAM）、组织驻留样LAM和炎症性LAM（iLAM），其中iLAM高表达TREM1、PLIN2等基因，且与缺氧、应激通路激活相关。[数据发现] + [对后续单细胞分析的指导意义]
• iLAM是单核细胞分化的终末状态，可由经典或非经典单核细胞经LAM阶段分化而来，TREM2→TREM1转换是其活化标志。[数据发现] + [对后续巨噬细胞极化机制的指导意义]
• 在AtheroExpress队列中，仅巨噬细胞总体比例与术前症状及3年MACE显著相关，且iLAM标志基因TREM1（HR=1.26）和PLIN2（HR=1.28）独立预测心血管事件。[数据发现] + [对后续生物标志物验证的指导意义]
• 加入iLAM模块基因使传统风险模型AUC提升至0.749，优于仅用临床因素（0.678），表明TREM1和PLIN2具有临床风险重分类潜力。[数据发现] + [对后续临床预测模型的指导意义]

研究意义与展望

该研究为动脉粥样硬化的“炎症-脂质”交互模型提供了单细胞层面的直接证据，强调iLAM作为疾病进展的关键效应细胞。TREM1和PLIN2的预测价值提示其可作为术后风险分层工具，指导强化抗炎治疗策略。

从药物开发角度看，TREM1是潜在治疗靶点，已有TREM1抑制剂进入早期临床试验，本研究为其在心血管疾病中的应用提供了强有力的人体证据。同时，iLAM特异性启动子可用于构建条件性敲除小鼠，助力机制研究。

 

为深入解析TREM1等靶点在动脉粥样硬化中的作用机制，赛业生物提供HUGO-GT全基因组人源化小鼠模型，可精准模拟人类基因调控环境，适用于抗体药物开发与基因治疗研究。该模型支持对人类特异性靶点进行功能性验证，加速心血管疾病新药的临床前研究。

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结语

本研究通过整合单细胞与批量转录组数据，系统定义了人颈动脉斑块中四种巨噬细胞亚型，并揭示炎症性脂质相关巨噬细胞（iLAM）及其标志物TREM1和PLIN2是预测术后主要不良心血管事件的独立因子。这一发现不仅深化了对动脉粥样硬化免疫机制的理解，更将巨噬细胞异质性从基础研究推进至临床风险评估层面。在临床实践中，检测斑块中iLAM相关基因表达或可识别高危患者，从而实现个体化干预。此外，TREM1作为促炎受体，已成为抗炎治疗新靶标，本研究为其转化应用提供了关键人群证据。未来，结合影像与分子标志物的多模态风险评估模型有望优化颈动脉疾病管理，提升患者预后。

 

Koen H M Prange, Gemma Bel-Bordes, Marie A C Depuydt, Michal Mokry, and Menno P J de Winther. Carotid plaque macrophage burden and inflammatory lipid-associated macrophage markers predict secondary major adverse cardiovascular events after endarterectomy. European Heart Journal.