European Heart Journal
Aficamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病中的长期疗效与安全性
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该研究为肥厚型心肌病的临床管理提供了关键的长期安全性与有效性数据，支持基于血流动力学和临床判断的个体化治疗策略，对后续心脏代谢疾病的干预设计具有直接指导意义。
文献概述
本文《Aficamten in symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy: the FOREST-HCM long-term study》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了选择性心肌肌球蛋白抑制剂aficamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者中的长期疗效与安全性。研究基于开放标签扩展试验FOREST-HCM，纳入已完成前期试验的患者，评估了超过350患者年的累积暴露数据。结果表明，aficamten可持续改善左心室流出道（LVOT）压差、NYHA分级及健康状态评分，且左室射血分数（LVEF）下降幅度有限，新发房颤和LVEF<50%的发生率较低。该研究强化了心脏肌球蛋白抑制剂在oHCM治疗中的地位，为临床长期用药提供了重要证据支持。背景知识
肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚和左室流出道梗阻为特征的遗传性心脏病，影响约1/500人群。约三分之二的患者存在静息或激发性LVOT梗阻，导致呼吸困难、胸痛、晕厥等症状，严重影响生活质量。尽管β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂为一线治疗，但仍有大量患者症状持续，需考虑介入治疗如间隔减容术（SRT）。然而，SRT存在手术风险且资源可及性有限，因此亟需有效且可及的药物干预。近年来，心脏肌球蛋白抑制剂如mavacamten和aficamten作为新型靶向治疗，通过抑制过度收缩的肌球蛋白，降低LVOT压差。然而，其长期安全性，特别是对LVEF的影响和心律失常风险，仍是临床关注重点。当前研究瓶颈在于缺乏长期扩展数据，且剂量调整策略需结合超声心动图与临床判断，个体化治疗路径尚不明确。本研究正是在这一背景下，通过真实世界模拟的开放标签设计，系统评估aficamten的长期应用表现，填补了关键证据空白。MYH7、TNNT2等sarcomere基因突变是HCM的主要遗传基础，但表型异质性大，提示环境与修饰因子共同作用。NT-proBNP、hsTnI等生物标志物可反映心肌应激与损伤，是评估治疗响应的重要辅助指标。
研究方法与核心实验
研究采用多中心、开放标签、长期扩展设计（FOREST-HCM, NCT04848506），纳入已完成aficamten前期试验（REDWOOD-HCM、SEQUOIA-HCM或MAPLE-HCM）的成人oHCM患者。共296例患者（平均年龄61岁，44.3%女性）接受aficamten治疗，中位随访51.6周，累计暴露352患者年。起始剂量为5 mg/日，根据研究现场读取的超声心动图结果（LVOT压差≥30 mmHg且LVEF≥55%）和研究者临床判断进行剂量滴定，最大剂量达20 mg/日。主要终点为安全性，包括治疗 emergent 严重不良事件（TESAE）和因LVEF<50%导致的剂量减少。次要与探索性终点包括LVOT压差变化、NYHA分级、KCCQ-CSS评分、NT-proBNP和hsTnI水平变化等。所有超声数据由核心实验室盲法复核，但剂量决策基于现场读图，贴近真实世界实践。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为药物开发提供了重要参考：aficamten的长期安全性与疗效支持其作为oHCM的慢性管理药物，尤其适用于不适合或不愿接受SRT的患者。其基于现场超声与临床判断的滴定策略，增强了真实世界可操作性，为其他靶向疗法的临床路径设计提供了范本。未来研究可探索更长随访、基因型-表型关联以及联合治疗潜力。
结语
FOREST-HCM研究为症状性梗阻性肥厚型心肌病的长期药物治疗树立了新标杆。aficamten在超过350患者年的观察中展现出持续的血流动力学与临床获益，显著改善LVOT压差、NYHA分级和生活质量，同时保持良好的心脏安全性，LVEF下降轻微且可逆，新发房颤风险低。这些结果强化了心脏肌球蛋白抑制剂在oHCM治疗算法中的地位，尤其为那些无法或不愿接受间隔减容术的患者提供了有效且可持续的治疗选择。从实验室到临床，该研究不仅验证了MYH7相关通路的可药性，也为个体化剂量调整策略提供了真实世界证据。未来，结合基因分型与生物标志物动态监测，有望进一步优化HCM患者的精准治疗路径，推动从症状管理向疾病修饰的转变。该研究为心血管疾病建模与临床转化研究提供了坚实基础，标志着oHCM治疗进入靶向干预新时代。
