Translational Neurodegeneration
神经炎症在阿尔茨海默病和帕金森病中的致病机制与治疗策略

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该综述系统总结了AD和PD中神经炎症的中枢与外周驱动因素，为免疫机制研究和干预策略设计提供了系统性框架，尤其对探索微胶质细胞与星形胶质细胞异质性状态的研究具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Neuroinflammation in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: pathogenic mechanisms and therapeutic strategies》，发表于《Translational Neurodegeneration》杂志，系统探讨了阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中神经炎症的复杂机制。文章整合了近年来在胶质细胞活化、外周免疫串扰、新型信号通路及前沿技术应用方面的关键进展，强调了神经炎症作为疾病进展的“放大器”而非单纯旁观者的角色。作者还系统梳理了当前靶向神经炎症的临床试验，为未来疾病修饰治疗提供了新思路。

背景知识

目前，AD和PD的治疗仍局限于症状缓解，缺乏有效阻止或逆转神经退行性进程的手段。这两种疾病的核心病理特征——Aβ沉积、tau过度磷酸化和α-synuclein聚集——已被广泛研究，但其与神经炎症之间的动态互作机制尚未完全阐明。尽管传统观点将微胶质细胞视为主要免疫效应器，但其异质性状态（如DAM、MGnD）和功能双面性（促炎 vs. 保护）增加了靶向难度。此外，星形胶质细胞的A1/A2表型模型已被质疑，提示astrocyte反应性状态远为复杂。外周因素如肠道菌群、系统性炎症和肝-肠-脑轴的作用日益凸显，但其具体介导机制仍不清晰。因此，如何在不破坏中枢免疫稳态的前提下精准调控神经炎症，成为当前免疫治疗领域的重要瓶颈。本研究的切入点在于整合中枢与外周免疫网络，提出通过多维度干预cGAS–STING、S1P代谢、补体系统等新兴通路，实现对神经炎症的精确靶向。

 

针对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的基因编辑和药物诱导大小鼠模型，涵盖基因敲除、条件性敲除、点突变、转基因和人源化等多种打靶方式，支持超2000例现货模型，助力神经炎症机制研究与药物筛选。

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研究方法与核心实验

作者采用系统性文献综述方法，整合了近年来在AD和PD神经炎症领域的关键研究，涵盖转基因小鼠模型（如5×FAD、APP/PS1、PS19、A53T α-synuclein）、细胞模型（如BV2微胶质细胞、原代星形胶质细胞）以及人类组织样本分析。研究特别强调了单细胞转录组学（scRNA-seq）在揭示微胶质细胞异质性（如DAM、MG4、MG5）和星形胶质细胞状态转变中的作用。此外，利用iPSC来源的类器官模型和活体成像技术，研究团队进一步验证了病理蛋白（如Aβ、α-synuclein）对胶质细胞的激活机制。关键证据包括：在5×FAD小鼠中，淋巴管功能障碍导致Apoe和Axl上调，驱动微胶质向疾病相关状态转变；在PD模型中，cGAS–STING通路的激活显著加剧神经炎症，而其抑制则减轻病理表型。

关键结论与观点

• Aβ、tau和α-synucleirin不仅是神经退行性疾病的标志性蛋白，更是激活microglia和astrocyte的关键内源性刺激物，形成自我强化的炎症循环。
• 外周因素（如肠道菌群失调、系统性炎症）通过gut–brain axis和liver–gut–brain axis影响血脑屏障完整性，促进炎症因子进入中枢，加剧neuroinflammation。
• 微胶质细胞并非简单的M1/M2二分状态，而是存在多种功能状态，如DAM（疾病相关微胶质），其形成依赖于TREM2–APOE通路，且可能具有阶段依赖性双重作用。
• cGAS–STING通路作为DNA感应机制，在AD和PD中被异常激活，驱动I型干扰素反应和NF-κB信号，成为连接神经退行性变与先天免疫的新枢纽。
• S1P代谢通路通过S1pr1调控微胶质迁移与活化，其失调在AD和PD中均被观察到，提示其为潜在治疗靶点。
• 补体系统（如C1q、C3、C5a–C5aR1）不仅参与突触修剪，也促进炎症级联，靶向该通路可减轻神经炎症并改善认知功能。
• ILC2s和type 2 immunity（如IL-5、IL-33）在衰老和神经退行中发挥保护作用，增强该通路可能成为缓解neuroinflammation的新策略。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了多个高潜力靶点，如cGAS、STING、S1pr1和TREM2，针对这些靶点的小分子抑制剂或抗体已有进入临床试验阶段。从临床监测角度，外周炎症标志物（如IL-6、TNF-α）和肠道菌群特征可能作为疾病进展的生物标志物。在疾病建模方面，未来需构建更贴近人类病理的动物模型，如结合gut–brain axis扰动的AD或PD模型，以更好地模拟系统性炎症环境。

 

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结语

该综述深刻揭示了神经炎症在AD和PD中的核心驱动作用，超越了传统“旁观者”模型，提出其为可靶向的疾病修饰节点。通过整合中枢胶质细胞、外周免疫与代谢轴的多维串扰，研究为开发精准免疫疗法提供了理论框架。未来治疗策略应着眼于恢复神经免疫稳态，而非全面抑制炎症。例如，促进DAM的吞噬功能同时抑制其促炎表型，或增强type 2 immunity以促进组织修复。此外，利用scRNA-seq和iPSC类器官等技术，可在个体水平解析炎症异质性，推动个性化治疗。从实验室到临床，靶向neuroinflammation有望成为延缓甚至阻止AD和PD进展的关键支柱，重塑神经退行性疾病的照护体系。

 

Qin-qin Wang, Qing-qing Sun, Yong-shun Guo, Shu Yin, and Jia-wei Zhou. Neuroinflammation in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: pathogenic mechanisms and therapeutic strategies. Translational Neurodegeneration.