Cgas-KO 基因敲除小鼠

cGAS，即环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase），是一种重要的胞浆DNA传感器，负责识别细胞质中的DNA，并生成第二信使cGAMP（环鸟苷酸-腺苷酸）。cGAMP随后激活STING（stimulator of interferon genes）蛋白，触发一系列信号传导级联反应，最终导致I型干扰素（IFN）和其他信号分子的刺激，这些信号分子参与免疫反应。cGAS-STING信号通路在宿主对病原体的防御中发挥着关键作用，同时也与多种疾病的发生和发展密切相关。

在肺纤维化中，cGAS-STING信号通路的异常激活被认为在疾病的发生发展中发挥着重要作用。肺纤维化是一种进展性、最终致命的肺部疾病，其特征是细胞外基质的过度产生和成纤维细胞的异常激活。尽管FDA已经批准了Pirfenidone和Nintedanib等药物，可以减缓肺纤维化的进展，但这些药物无法逆转疾病。因此，迫切需要开发更有效的治疗方法。最近的研究表明，cGAS-STING通路的异常激活参与了纤维化肺病的发生。例如，一篇综述文章指出，cGAS-STING通路在肺纤维化中的作用以及靶向该通路的治疗潜力[1]。

糖尿病视网膜病变（DR）是一种导致工作年龄成人失明的主要原因，也是全球重要的公共卫生问题。研究表明，STING在DR患者和糖尿病眼病动物模型中的表达增加。STING已被证明可以调节细胞衰老和炎症，这两个因素是DR发展和进展的关键。通过在STING敲除小鼠和STINGGT（功能缺失突变）小鼠中诱导糖尿病，并研究视网膜的分子改变和病理变化，发现视网膜内皮细胞衰老、炎症和毛细血管退化在STING敲除的糖尿病小鼠中受到抑制。这些发现表明，靶向STING可能是一种有效的早期预防和治疗DR的方法[2]。

在癌症治疗中，DNA来自化疗杀死的肿瘤细胞是激活cGAS-STING通路最重要的损伤相关分子模式之一，可以促进抗原呈递细胞（APCs）的激活和抗肿瘤免疫。然而，传统的化疗对肿瘤细胞的杀伤有限，且不能有效地将稳定的肿瘤DNA转移到APCs。研究发现，装载有优化比例的吲哚菁绿和柔红霉素的脂质体（LID）在超声暴露下能够有效地产生活性氧，并促进肿瘤线粒体DNA的氧化和向APCs的转移，从而有效地激活cGAS-STING信号。此外，LID与超声结合的系统注射导致肿瘤的靶向细胞毒性和STING的激活，诱导强大的抗肿瘤T细胞免疫，与免疫检查点阻断相结合，导致双侧MC38、CT26和原位4T1肿瘤的消退。这些研究结果表明，氧化肿瘤线粒体DNA在STING介导的抗肿瘤免疫中的重要性，并为癌症免疫治疗的有效策略提供了新的思路[3]。

肝纤维化的发展中，炎症发挥着至关重要的作用。cGAS是细胞质DNA传感器，可以识别细胞质中的DNA，并触发STING和下游的促炎因子。研究发现，cGAS-STING信号通路的激活加剧了肝纤维化和肝内炎症，同时加剧了肝窦内皮细胞（LSECs）的损伤，并在体内和体外增加了肝窦微血栓形成对肝纤维化的贡献。此外，血栓形成介质和促炎因子与肝纤维化和门脉高压患者的门脉压力梯度相关。因此，cGAS-STING信号通路的激活促进了肝纤维化和肝窦微血栓形成，可能导致门脉压力增加[4]。

人疱疹病毒（HHVs）的发病率逐渐增加，已经影响到了广泛的群体。HHVs可能导致严重的后果，如肿瘤、新生儿畸形、性传播疾病等，对人类健康构成巨大威胁。cGAS-STING通路是近年来发现的先天免疫模式识别受体之一。该文章讨论了cGAS-STING通路在人类疾病中的作用，特别是在HHVs感染中的作用，并强调了这些病毒如何作用于该通路以逃避宿主免疫。此外，作者还提供了一个关于cGAS-STING通路调节剂的全面概述。通过关注基于cGAS-STING通路的小分子化合物，提出了新的抗病毒药物和疫苗的靶点和概念，同时也为与cGAS-STING通路相关的疾病模型的研究提供了参考。HHV是一种双链DNA病毒，可以触发细胞内DNA传感器cGAS的激活，随后宿主细胞会启动一系列反应，最终导致I型干扰素的分泌，以限制病毒复制。同时，病毒蛋白可以与cGAS-STING通路中的各种分子相互作用。病毒通过抑制cGAS的酶活性和降低STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平，以及抑制干扰素基因的激活，来逃避免疫监视并维持其复制。cGAS/STING相关疾病模型在体外和体内已经取得了许多有希望的研究成果，但是成功转化为临床应用的小分子调节剂仍然缺乏，这是未来需要克服的障碍[5]。

克氏锥虫感染期间，宿主细胞的侵袭是一个明显沉默的过程，除了适度的一型干扰素（IFN-I）反应外，很少有宿主转录变化表明先天免疫识别。研究发现，克氏锥虫诱导的IFN-β产生在cGAS敲除或STING缺乏的巨噬细胞和成纤维细胞中几乎被消除。克氏锥虫感染并没有影响IFN调节因子报告基因巨噬细胞对经典cGAS-STING激动剂的反应能力，这表明有限的IFN-β诱导并不是由于寄生虫的主动抑制。感染克氏锥虫的cGAS敲除、STING缺乏和IFN-α/β受体敲除（IFNAR-/-）巨噬细胞产生了比野生型巨噬细胞显著更多的阿米巴滋养体。然而，在体内感染期间，STING通路的影响更为复杂。尽管寄生虫生长在最初有所增加，但STING缺乏和IFNAR-/-小鼠的足垫中的寄生虫负担最终低于野生型小鼠，表明IFN-I的表达在感染部位促进了寄生虫生长。STING通路激活对肌肉中的寄生虫水平几乎没有影响；然而，在心脏中，cGAS敲除和STING缺乏小鼠，而不是IFNAR-/-小鼠，积累了更高的急性寄生虫负荷，这表明STING对克氏锥虫的感应在心脏中起到了保护作用，这种保护作用独立于IFN-I。这些结果表明，宿主cGAS-STING感知克氏锥虫感染，增强了进入部位的寄生虫生长，并有助于心脏中组织损伤的主要部位的急性期寄生虫限制[6]。

综上所述，cGAS-STING信号通路在宿主对病原体的防御和多种疾病的发生发展中发挥着重要作用。靶向cGAS-STING通路的治疗方法已经在肺纤维化、糖尿病视网膜病变、癌症和肝纤维化等领域显示出潜力。此外，cGAS-STING通路还与HHVs感染和克氏锥虫感染有关，为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。