American Journal of Hematology
Venetoclax-Based Therapies in NPM1-Mutated AML: Outcomes and Relapse Patterns

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本研究系统分析了103例NPM1突变急性髓系白血病患者接受venetoclax联合治疗的临床数据，揭示了venetoclax在不同强度治疗方案中的疗效差异。研究首次发现venetoclax治疗后NPM1野生型复发比例升高，提示需要更全面的MRD监测策略。

 

文献概述
本文《Outcomes and Patterns of Relapse of NPM1 mutated acute myeloid leukemia treated with venetoclax based therapies》，发表于《American Journal of Hematology》杂志，回顾并总结了NPM1突变急性髓系白血病（AML）患者接受venetoclax联合不同强度治疗的临床结果。研究显示，NPM1突变AML患者在venetoclax基础上添加高强度化疗（IC+VEN）或低强度治疗（LIT+VEN）均可获得较高总体缓解率，但部分患者仍出现复发，尤其是NPM1野生型（NPM1-wt）的复发。研究进一步分析了不同治疗方案下的复发模式，为AML治疗策略的优化提供重要线索。

背景知识
NPM1突变是AML中常见的分子异常，约占新诊断AML的30%。NPM1突变在疾病发生和复发中均保持稳定，是MRD监测的重要生物标志物。Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，近年来广泛用于AML治疗，尤其是老年或不适合高强度化疗的患者。尽管venetoclax显著改善NPM1突变AML的预后，但部分患者仍会复发，特别是出现NPM1-wt的复发，提示可能存在克隆演化或新的亚克隆。本研究旨在分析venetoclax联合不同强度治疗后NPM1突变AML的复发模式及其分子特征，以优化治疗策略并为临床决策提供依据。

 

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研究方法与实验
研究纳入了接受venetoclax联合高强度化疗（IC+VEN）、venetoclax联合克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（CLAD+LDAC+VEN）以及venetoclax联合去甲基化药物（HMA+VEN）的NPM1突变AML患者，共103例。所有患者在诊断和复发时均进行骨髓形态学、流式细胞学、细胞遗传学及NGS检测（28或81基因panel）。采用欧洲白血病网（ELN）2022标准评估缓解，以流式细胞术检测MRD（灵敏度10^-4）。通过Kaplan-Meier方法评估OS和EFS，采用Fine-Gray方法计算复发累积发生率（CIR），并进行配对样本分析以评估复发克隆的分子特征。

关键结论与观点

• NPM1突变AML患者接受venetoclax联合治疗后总体缓解率高达99%，其中CRc为96%，MRD阴性CRc为84%。不同治疗组间缓解率无显著差异。
• 中位随访49个月，IC+VEN和CLAD+LDAC+VEN组的3年OS分别为78%和78%，显著高于HMA+VEN组（58%）。
• IC+VEN和CLAD+LDAC+VEN组的3年CIR均为约10%，而HMA+VEN组为35%（p<0.01）。
• 21例复发患者中，20例可获得配对样本，其中45%（9/20）为NPM1-wt复发，尤其在IC+VEN和CLAD+LDAC+VEN组中比例较高（66%和60%）。
• NPM1-wt复发多伴随骨髓增生异常综合征（MDS）相关突变，尤其是剪接因子基因突变，且免疫表型与初诊样本不同。
• 复发时间方面，NPM1-wt复发的中位时间为33个月，显著长于NPM1-mut复发（9个月，p=0.05）。
• 尽管NPM1突变在venetoclax治疗中仍为主要克隆，部分NPM1-wt复发提示可能存在克隆演化或新发白血病事件。

研究意义与展望
本研究揭示venetoclax在NPM1突变AML中具有较高缓解率和生存率，但部分患者出现NPM1-wt复发，提示传统MRD监测可能需结合其他分子标志物。未来研究应进一步探索这些复发患者的克隆演化机制，尤其是通过单细胞测序或功能研究，以评估是否需要调整治疗策略，如加入NPM1特异性靶向治疗或优化干细胞移植时机。

 

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结语
本研究系统分析了venetoclax联合不同强度治疗方案在NPM1突变AML患者中的疗效与复发模式，揭示venetoclax虽可有效控制原发NPM1突变克隆，但部分患者出现NPM1野生型复发，提示可能存在克隆演化或新生白血病事件。研究强调在MRD监测中应结合NPM1突变以外的标志物，以提高疗效评估的全面性。此外，NPM1-wt复发的免疫表型差异和较长复发时间提示venetoclax对原发克隆的长期控制效果显著，但需警惕其他亚克隆的激活或新发白血病事件。该研究为AML的治疗策略优化、MRD监测方法改进及个体化治疗提供重要参考依据。

 

Wei-Ying Jen, Sanam Loghavi, Alexandre Bazinet, Courtney D DiNardo, and Tapan M Kadia. Outcomes and Patterns of Relapse of NPM1 mutated acute myeloid leukemia treated with venetoclax based therapies. American journal of hematology.