Nature Genetics
年龄相关端粒缩短驱动剪接因子突变克隆选择

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该研究揭示了剪接因子基因突变在老年造血克隆扩增和白血病发生中的关键作用，发现端粒缩短是克隆选择的重要驱动因素。为剪接因子突变相关血液肿瘤及其它癌症的治疗提供了新方向。

 

文献概述
本文《Telomere attrition becomes an instrument for clonal selection in aging hematopoiesis and leukemogenesis》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了剪接因子基因突态突变在老年造血干细胞中的适应性优势及其与端粒长度的因果关系。研究基于UK Biobank近50万人数据，结合全基因组测序与流式细胞术验证，系统分析了端粒长度多基因风险评分与不同克隆性造血（CH）亚型的关联。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。

背景知识
克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是造血干细胞在衰老过程中获得体细胞突变并克隆扩增的现象，与血液肿瘤及心血管疾病风险增加相关。突变类型主要包括表观调控基因（如DNMT3A、TET2、ASXL1）及剪接因子基因（如SF3B1、SRSF2、U2AF1）。尽管已有研究指出端粒长度与CH风险的遗传联系，但剪接因子突变如何在端粒缩短背景下获得适应性优势尚不明确。本研究首次揭示端粒缩短不仅限制正常造血干细胞功能，还为携带剪接因子突变的HSC提供选择压力，从而促进其克隆扩张。该机制可能解释为何SF-CH在60岁后迅速增加，且与较差临床预后相关。研究还发现PPM1D及TERT启动子突变也与端粒缩短有关，进一步支持端粒调控在造血干细胞适应性中的核心作用。段落结尾使用

 

构建疾病模型小鼠，支持造血系统疾病研究与药物筛选。提供多种基因编辑与自发疾病模型，助力端粒相关疾病机制研究。

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研究方法与实验
研究团队使用UK Biobank 454,098名参与者的基因型与表型数据，计算端粒长度多基因风险评分（LTL-PRS），并分析其与CH亚型的关联。此外，利用全基因组测序（WGS）构建造血系统发育谱系，测量不同突变克隆的端粒长度，结合流式细胞术与FISH技术验证。进一步，研究还纳入外部队列（All of Us及TOPMed）进行独立验证，评估不同遗传背景下的端粒相关性。段落结尾使用

关键结论与观点

• 剪接因子突变型CH（SF-CH）与端粒较短显著相关，而DNMT3A、TET2等突变型CH则与较长端粒相关。
• PPM1D及TERT启动子突变CH也与端粒缩短相关，提示其可能通过抑制DNA损伤应答（DDR）信号传导来促进克隆存活。
• 在低VAF（<0.1）状态下，SF-CH样本端粒显著短于野生型HSC，但高VAF样本中端粒长度延长，提示剪接因子突变可缓解端粒缩短带来的生长抑制。
• 端粒缩短在老年造血系统中形成选择压力，使携带SF、PPM1D及TERTp突变的HSC获得适应性优势，从而驱动克隆扩增。
• 研究进一步提出端粒长度是决定CH突变谱的关键因素，并为剪接因子基因突变在血液肿瘤中的高频出现提供机制解释。

研究意义与展望
该研究为剪接因子基因突变在老年造血系统中的适应性机制提供了分子证据，揭示端粒调控在CH与白血病发生中的核心作用。未来研究可聚焦于剪接因子突变如何影响端粒维持通路，以及是否可通过靶向RNA剪接或端粒酶活性干预CH进展。段落结尾使用

 

全基因组人源化小鼠模型，保留完整人类基因组结构，支持端粒相关疾病及血液肿瘤的精准基因治疗研究。

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结语
本文系统分析了端粒缩短在老年相关克隆性造血中的作用，发现SF3B1、SRSF2等剪接因子基因突变可缓解端粒缩短压力，从而在造血干细胞竞争中获得适应性优势。研究还发现PPM1D及TERT启动子突变与端粒缩短的关联，进一步支持端粒稳态在造血克隆演化中的关键角色。这些发现为剪接因子突变相关血液肿瘤的靶向治疗提供了新思路，提示未来可能通过调控RNA剪接或端粒酶活性来抑制CH的恶性转化。段落结尾使用

 

Matthew A McLoughlin, Sruthi Cheloor Kovilakam, William G Dunn, Siddhartha Kar, and George S Vassiliou. Telomere attrition becomes an instrument for clonal selection in aging hematopoiesis and leukemogenesis. Nature Genetics.