Signal Transduction and Targeted Therapy | 雾化hUCMSC-EVs治疗肺纤维化：安全性与efficacy首次临床验证
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本研究首次在临床试验中验证了雾化hUCMSC-EVs在肺纤维治疗中的安全性与初步疗效，为肺部疾病提供全新非细胞治疗策略。
肺纤维化是一种慢性、渐进性肺部疾病，其病理特征为肺组织瘢痕化，导致气体交换能力下降，严重时危及生命。尽管已有抗炎和抗纤维化药物，如糖皮质激素、吡非尼酮和尼达尼布，但这些治疗方式仅能延缓疾病进展，无法逆转或治愈病变。肺纤维化与多种病因相关，包括环境暴露、病毒感染（如流感病毒、冠状病毒）、自体免疫紊乱及遗传因素等。病毒感染尤其SARS-CoV-2感染后肺纤维化现象在新冠康复患者中引起广泛关注。近年来，人脐带间充质干细胞（UCMSCs）被广泛研究用于其免疫调节与抗纤维化功能，但细胞治疗存在潜在风险，如肺栓塞及长期免疫原性问题。因此，UCMSCs衍生的细胞外囊泡（hUCMSC-EVs）成为细胞治疗的替代方式，因其携带miRNA、蛋白及代谢物等生物活性分子，具备抗炎、抗纤维化及组织修复功能。本研究通过小鼠模型及临床试验系统评估雾化hUCMSC-EVs在肺纤维化中的作用，旨在探索其作为非侵入性、安全有效的治疗手段。
本研究系统评估了雾化hUCMSC-EVs在肺纤维化小鼠模型及患者中的安全性和治疗效果。研究团队首先建立高质量hUCMSC-EVs生产体系，通过纳米颗粒追踪分析（NTA）和透射电镜（TEM）验证其粒径分布和形态稳定性。Western blot及流式细胞术分析确认EVs表达CD9、CD63、CD81等经典外泌体标记蛋白，而无细胞器标志物CANX表达，进一步验证其纯度。RNA测序分析显示，hUCMSC-EVs富含miRNA、tRNA、rRNA、snoRNA等非编码RNA，其中miRNA占58.69%，包括miR-486-5p、miR-221-3p等调控肺部炎症和纤维化的关键分子。KEGG通路分析显示，这些miRNA靶向Rap1、Ras、PI3K-Akt信号通路，参与调控细胞骨架、黏附及血管生成，提示其在肺纤维化调控中的潜在作用。蛋白质组学分析鉴定出1409个蛋白，主要参与细胞骨架组织、细胞黏附及ECM调控，其中COL1A1、FN1等基质蛋白高表达，进一步支持其在组织修复中的功能。代谢组学分析鉴定出104种代谢物，主要参与谷氨酰胺代谢、糖异生等过程，PCA分析显示三批EVs间具有高度一致性，表明其生产稳定性。在小鼠模型中，hUCMSC-EVs显著改善博莱霉素诱导肺纤维化，提高生存率从20%至80%，恢复肺容量并改善氧饱和度。组织学分析显示Ashcroft评分下降，胶原沉积减少，同时肺泡结构改善。流式细胞术分析显示，治疗后小鼠肺泡中M2巨噬细胞比例显著上升，M1型减少，提示hUCMSC-EVs通过调节肺部免疫微环境缓解纤维化。随后，团队开展单盲、随机、安慰剂对照的I期临床试验，纳入24例肺纤维化患者，随机分为雾化hUCMSC-EVs+常规治疗组与安慰剂组。结果显示，所有患者对EV治疗耐受良好，无严重不良反应。肺功能评估显示FVC和MVV显著改善，SGRQ和LCQ评分提示呼吸健康提升。值得注意的是，两名重症患者在连续CT扫描中显示纤维化病灶明显缩小，提示hUCMSC-EVs在特定人群中的治疗潜力。研究团队进一步评估EVs在小鼠体内的生物分布，发现其主要富集于肺、胃及肝，28天后仍可检测到信号，支持其局部作用机制。综上，该研究系统性地从机制到临床验证了hUCMSC-EVs在肺纤维化中的治疗潜力，为开发新型无细胞治疗策略提供坚实基础。
该研究首次在小鼠模型和临床试验中系统验证了雾化hUCMSC-EVs在肺纤维化治疗中的安全性与初步疗效。在小鼠模型中，hUCMSC-EVs显著提高生存率、恢复肺功能并减少纤维化病灶。在24例肺纤维化患者中，雾化hUCMSC-EVs联合常规治疗耐受性良好，肺功能指标及生活质量评分显著改善。两名患者在治疗后CT显示纤维化病变明显缓解，提示其在重症患者中的潜在疗效。研究结果支持hUCMSC-EVs作为细胞治疗的替代策略，具备良好安全性、稳定性和肺部靶向性，为肺纤维化治疗提供新思路。
