Nature Immunology | 揭示IL-22–OSM轴在肠道炎症和肿瘤发生中的关键作用
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本研究发现IL-22通过激活STAT3直接诱导肠道上皮细胞表达OSM受体，形成IL-22–OSM致病信号轴，为炎症性肠病和结肠炎相关癌症治疗提供新的靶点。
肠道炎症和结肠炎相关癌症（CAC）是多细胞因子网络驱动的复杂疾病，其中IL-22具有双重功能，既能促进上皮修复，也可能加剧慢性炎症及肿瘤发生。研究需明确其调控机制以区分有益和有害反应，从而为治疗提供新靶点。OSM在多种疾病中表达升高，尤其是在IBD患者的肠道黏膜中，但其在上皮细胞中的表达和功能尚不完全清楚。本研究采用单细胞RNA测序、基因敲除小鼠模型和人类IBD数据分析，系统解析OSM及其受体在肠道炎症和肿瘤中的动态表达和作用机制。
研究首先使用H. hepaticus + anti-IL-10R诱导的小鼠结肠炎模型，结合单细胞转录组测序，发现OSM主要由造血细胞（如炎症单核细胞、中性粒细胞）产生，而其受体OSMR在结肠炎发生时显著上调，特别是在肠上皮细胞（IECs）中。在健康小鼠中，OSMR主要表达于间质细胞，而上皮细胞几乎不表达。但在结肠炎模型中，IECs中OSMR表达显著增加，且主要定位于肠细胞。qPCR和ISH验证了这一上调，并在H. hepaticus + anti-IL-10R模型中，IECs的OSMR表达在诱导结肠炎后第3天即上调并持续至第28天。进一步分析发现，IL-22是诱导IECs中OSMR表达的关键因子。在IL-22缺失小鼠中，OSMR表达显著降低，且结肠炎病理评分减轻。使用抗IL-22抗体治疗可抑制OSMR表达，验证其在炎症中的功能。此外，通过构建IEC特异性OSMR敲除小鼠（IECΔOsmr），发现其在结肠炎模型中炎症评分、粪便钙保护蛋白和脂钙素水平均显著降低，表明OSMR在IECs中对炎症进展至关重要。研究进一步探索了IL-22如何调控OSMR表达，发现IL-22迅速激活STAT3，而非STAT1，从而驱动OSMR启动子区域的转录。在体外培养的结肠类器官中，IL-22刺激3小时即可诱导OSMR表达，而阻断STAT3可抑制这一过程。此外，结肠炎模型中，IL-22主要由ILC3产生，并在上皮屏障附近高表达，与OSMR+ IECs空间共定位。研究还评估了OSM信号在CAC模型中的作用，发现OSMR在肿瘤上皮细胞中表达升高，且敲除IEC中的OSMR可显著减少肿瘤发生。OSM与IL-22协同增强STAT3活化，促进上皮炎症适应性反应和免疫细胞趋化因子表达，如CCL20、CXCL10等，从而放大局部免疫反应。此外，阻断OSM可抑制已建立的CAC，说明OSM在肿瘤进展中的重要性。通过RNA-seq分析，发现IECΔOsmr小鼠在结肠炎中多个炎症和趋化因子信号下调，包括IL-17、NF-κB和TNF通路，而JAK-STAT通路活性降低，进一步支持OSMR在炎症信号中的核心作用。在人类IBD样本中，研究发现OSM和OSMR表达与疾病严重程度和组织损伤评分显著相关，且OSMR在UC和CD患者的肠上皮细胞中广泛表达。这表明在人类中，OSMR在上皮细胞中的诱导机制与小鼠一致，可能作为IBD和CAC治疗的通用靶点。
本研究揭示了IL-22–OSM信号轴在肠道炎症和CAC中的关键致病作用。IL-22通过STAT3激活IECs中OSMR表达，形成正反馈环，增强上皮细胞的炎症适应性和趋化因子分泌，从而促进慢性炎症和肿瘤进展。OSMR特异性敲除或OSM阻断显著减轻结肠炎和肿瘤发展，为IBD及结肠炎相关癌症治疗提供新的分子靶点。研究还表明，该信号轴在人类IBD中高度保守，提示其在临床转化中的潜力。这些发现为开发针对OSM或其受体的治疗策略奠定了基础，特别是在难治性IBD和肿瘤性病变中，可能实现精准干预。
