Molecular Neurodegeneration | UFMylation与阿尔茨海默病的多通路联系揭示
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本文系统总结了UFMylation修饰在阿尔茨海默病中的潜在作用，揭示其与DNA损伤反应、内质网应激、自噬和免疫应答等多条通路的关联，为AD研究提供了新的分子视角。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种以β-淀粉样蛋白沉积和病理性tau蛋白聚集为病理特征的神经退行性疾病，目前尚无有效疗法。尽管AD的分子机制研究已有较大进展，但其与多种细胞应激和蛋白修饰的系统性调控网络仍需深入探索。UFMylation是一种新兴的泛素样蛋白翻译后修饰系统，其功能异常已被证实与神经发育障碍和多种癌症相关，但其在AD中的作用尚不明确。本研究通过整合多项实验和生物信息学分析，首次系统性地揭示UFMylation修饰在AD相关通路中的功能机制及其病理意义，为AD的分子机制研究和治疗策略提供了新的靶点。
文章首先介绍了UFMylation修饰的基本生物学过程，包括UFM1的激活、结合和连接酶级联反应，以及去UFMylation的调控机制。UFM1通过特定的E1（UBA5）、E2（UFC1）和E3（UFL1）连接酶系统共价修饰目标蛋白，调节其功能、稳定性和亚细胞定位。UFMylation系统的关键底物包括MRE11、p53、PARP1、CYB5R3、Atg9A、RPL26和PTIP等，这些蛋白分别参与DNA损伤反应、自噬调控、核糖体稳态和表观遗传调控，暗示UFMylation在维持基因组稳定性和蛋白质质量控制中的广泛作用。文章进一步讨论了UFMylation与AD中多个关键通路的交互作用：在DNA损伤反应中，UFMylation修饰MRE11和p53，影响双链断裂修复和细胞周期调控，而AD患者脑中UFM1修饰水平升高，可能加剧p53的异常积累，促进神经元死亡；在内质网应激反应中，UFMylation调控HRD1、P4HB和DDRGK1等蛋白稳定性，影响内质网稳态，而AD中这些蛋白表达异常，可能与UFMylation失调有关；在自噬系统中，UFMylation通过修饰Atg9A、VCP和RPL26等关键因子，影响自噬体形成和蛋白降解，而AD中自噬通路异常，UFMylation可能通过影响自噬通量加剧tau和Aβ的积累；在免疫反应方面，UFMylation可能通过调控炎症相关蛋白如NF-κB或NLRP3影响神经炎症状态，而AD患者中神经炎症持续激活，提示UFMylation可能参与其调控。文章还总结了UFMylation相关基因突变与神经发育障碍的临床联系，并探讨其在神经退行性疾病中的潜在机制，强调UFMylation作为AD病理进展中可能的分子调节因子，值得进一步研究。
UFMylation修饰系统在阿尔茨海默病中与多个关键病理通路（DNA损伤反应、内质网应激、自噬和神经炎症）存在交叉调控，提示其可能通过影响基因组稳定性、蛋白稳态和细胞应激应答参与AD病理机制。研究发现AD患者脑中UFM1修饰水平升高，且与病理tau蛋白显著相关，而敲低UFMylation通路基因可减少tau传播，表明UFMylation是tau聚集的重要调控机制。同时，UFMylation修饰失调可能导致自噬通路异常、DNA修复能力下降和内质网应激持续激活，从而加剧AD进展。尽管UFMylation在神经发育中具有关键作用，但其在AD中的具体底物和分子机制仍需深入研究，以明确其作为治疗靶点的潜力。
