Molecular Cancer | 三维类器官模型助力胰腺癌药物筛选

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该研究成功构建了基于Matrigel的三维（3D）类器官模型，相较于传统二维（2D）培养，该模型更准确地模拟了胰腺癌患者的药物反应，为精准医疗和药物筛选提供可靠平台。

 

胰腺癌是一种致死率极高的恶性肿瘤，预计到2025年将成为癌症相关死亡的第二大原因。目前，超过80%的胰腺癌患者接受全身化疗，如FOLFIRINOX或吉西他滨联合nab-紫杉醇（G/A），但缺乏有效的生物标志物指导个体化治疗选择。传统二维细胞培养模型无法有效模拟肿瘤微环境，导致药物筛选结果与临床反应不一致，限制了其应用。近年来，三维类器官培养技术在模拟肿瘤生物学特性、基因表达和药物反应方面展现出显著优势，为胰腺癌研究提供了更贴近体内环境的实验平台。赛业生物在类器官和基因编辑模型构建领域提供多项服务，包括肿瘤细胞系、免疫缺陷小鼠模型、靶点人源化小鼠等，助力药物研发与个性化医疗。

 

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本研究基于已建立的患者来源的条件重编程细胞（CRC）构建三维类器官模型，使用Matrigel进行3D培养，且未添加类器官培养液中的Wnt3a、R-Spondin-1或Noggin等因子，以避免改变肿瘤分子亚型。通过形态学、分子特征和药物敏感性分析，研究者比较了3D类器官与2D培养细胞的差异。3D CRC类器官在培养第7天形成球状结构，第14天达到200–300 μm，形态学分析显示其与原发肿瘤组织具有更高的组织学相似性，尤其在晚期或低分化肿瘤中，类器官呈现散在形态，而早期或高分化肿瘤则以管状结构为主。分子分析表明，3D类器官保留了KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等关键突变，与原发肿瘤和2D CRC细胞高度一致。RNA测序进一步验证了3D类器官的转录组稳定性，与原发肿瘤的基因表达谱高度相似（Pearson相关系数0.69–0.89）。药物筛选方面，研究者评估了G/A和FOLFIRINOX的敏感性。结果显示，3D类器官的IC50值普遍高于2D细胞，反映了体内肿瘤结构的药物渗透性障碍。更重要的是，3D类器官的药物反应与临床患者肿瘤大小变化显著相关（R² = 0.5691，P = 0.001），而2D模型则无此相关性。3D类器官在预测部分缓解（PR）和疾病进展（PD）方面具有更高的AUC值（G/A：AUC = 0.839；FOLFIRINOX：AUC = 0.827），表明其在药物筛选中的高预测能力。此外，研究者通过基因组分析和突变追踪确认了3D类器官与原发肿瘤的高遗传一致性，仅发现少量低影响突变，进一步支持其作为稳定的实验模型。3D类器官的成功建立为胰腺癌精准治疗提供了重要工具，也为后续类器官与动物模型的联合使用打下基础。

 

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本研究成功构建了基于Matrigel的3D CRC类器官模型，并证实其在分子特征、突变谱和药物反应方面均与原发肿瘤高度一致。相比传统2D模型，3D类器官在模拟胰腺癌微环境和药物穿透障碍方面更具优势，其IC50值更贴近临床观察，提高了药物筛选的预测准确性。尽管3D类器官的构建周期和成本较高，但其在精准医疗和个性化治疗策略制定中的价值显著。该模型为胰腺癌药物开发、耐药机制研究及生物标志物探索提供了可靠平台，也为后续3D类器官与动物模型的联合应用奠定了基础。

 

Jin Su Kim, Chan Hee Park, Eunyoung Kim, Galam Leem, and Seungmin Bang. Establishing 3D organoid models from patient-derived conditionally reprogrammed cells to bridge preclinical and clinical insights in pancreatic cancer. Molecular Cancer.