Molecular Cancer | 铁死亡抗性：癌症代谢和免疫微环境的双重驱动
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本文系统总结了癌症细胞如何通过重编程代谢和免疫微环境来逃避铁死亡，揭示了脂质、铁、葡萄糖代谢及TME免疫细胞的复杂调控网络，为抗肿瘤治疗提供新思路。
铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的非凋亡性程序性细胞死亡形式，其核心机制是脂质过氧化物的积累。近年来，铁死亡已成为癌症治疗中的关键研究热点，因其诱导可有效清除耐药性肿瘤细胞，但同时，肿瘤微环境（TME）和代谢重编程也促使癌细胞获得铁死亡抗性，从而限制治疗效果。文章系统综述了癌症细胞如何通过脂质代谢、铁代谢、葡萄糖代谢及免疫微环境的协同调控，实现铁死亡逃逸。此外，作者还讨论了肿瘤相关巨噬细胞、T细胞、NK细胞等如何影响TME中的铁死亡状态，为未来开发靶向铁死亡的免疫代谢治疗提供理论依据。本文不仅深化了对铁死亡调控机制的理解，还揭示了癌症细胞在代谢和免疫双重压力下的适应性策略，具有重要的转化潜力。
文章首先详细解析了铁死亡的生物化学特征，包括脂质过氧化物（PLOOH、PLOO•）的积累以及铁依赖性ROS的产生。铁死亡与传统凋亡、坏死不同，其机制依赖于铁离子、脂质过氧化和抗氧化系统。在癌症细胞中，铁死亡的诱导与氧化应激密切相关，而癌症细胞则通过多种机制逃避铁死亡，如激活系统Xc−/GPX4轴、FSP1-CoQ10H2系统、DHODH-CoQ10H2系统和GCH1-BH4系统。这些抗氧化系统通过不同的亚细胞定位和机制，有效清除脂质过氧化物，从而抑制铁死亡的发生。 在代谢重编程方面，癌症细胞利用脂质代谢（如SREBP、SCD-1、ACSL4、ACSL3）、铁代谢（如TFR1、ferritin、HO-1）和葡萄糖代谢（如GLUT1、AMPK、ACC、PDK4、DECR1）来协同调节铁死亡抗性。例如，SREBP1的激活促进单不饱和脂肪酸（MUFA）合成，从而减少膜脂质过氧化；铁过载通过Fenton反应加剧ROS生成，而癌细胞通过调控铁储存蛋白来限制游离铁池（LIP）；葡萄糖代谢则通过PPP途径增强NAD(P)H生成，支持GPX4和FSP1的抗氧化活性。 在肿瘤微环境（TME）方面，文章系统分析了不同免疫细胞对铁死亡的调控作用。TAMs通过分泌TGF-β1激活HLF，进而诱导GGT1和IL-6的表达，增强癌细胞的抗氧化能力。TINs通过Acod1介导的Nrf2-GPX4/GcLc通路，促进铁死亡抗性。MDSCs通过IL-6–JAK2–STAT3–System Xc−–GSH轴支持癌细胞的抗氧化防御。T细胞和NK细胞则通过IFN-γ抑制System Xc−，减少GSH合成，从而诱导铁死亡，提供抗肿瘤免疫监视。 文章还指出，铁死亡不仅在癌细胞中发生，也影响TME中的免疫细胞功能。例如，DC细胞通过NOX2介导的ROS积累，触发其铁死亡，影响抗原呈递和T细胞激活。B细胞、T细胞等的铁死亡抗性机制则尚未完全阐明，但已知与代谢适应性相关。 此外，作者探讨了铁死亡在癌症治疗中的应用，包括传统药物（如sorafenib、cisplatin、dihydroartemisinin）和纳米颗粒介导的铁死亡诱导剂（如Fe3O4结合光热治疗）。这些方法通过增强ROS生成或抑制抗氧化系统，诱导癌细胞铁死亡，但癌细胞的代谢适应性可能削弱疗效。 最后，文章总结了当前研究中的空白，包括不同癌症类型中铁死亡调控机制的异质性、免疫细胞铁死亡对TME的动态影响、以及如何在不损害正常细胞的前提下最大化癌细胞的铁死亡诱导效率。这些研究缺口为未来开发精准靶向铁死亡的癌症治疗策略提供了方向。
癌症细胞通过重编程脂质、铁和葡萄糖代谢，以及与TME中免疫细胞的交互作用，形成铁死亡抗性。这些机制涉及多个关键代谢酶和抗氧化系统，如GPX4、FSP1、DHODH、GCH1-BH4、PRDX1等。同时，免疫细胞如TAM、TIN、MDSCs通过分泌因子和代谢产物，促进癌细胞铁死亡逃逸，而T细胞和NK细胞则通过IFN-γ等因子诱导铁死亡。因此，靶向这些代谢和免疫调控节点，可能恢复癌细胞对铁死亡的敏感性，增强抗肿瘤免疫治疗效果。未来研究需进一步揭示不同癌症类型中铁死亡调控的特异性，以及如何通过精准干预代谢和免疫网络来克服耐药性，提升治疗效果。
