Journal of Hematology & Oncology | 下一代免疫疗法设计与工具：分子机制与治疗前景
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本文系统综述了下一代免疫疗法在肿瘤治疗中的分子机制与最新技术进展，涵盖基因编辑免疫细胞、多特异性抗体和细胞衔接器策略，为个性化癌症治疗提供了关键见解。
近年来，免疫疗法在肿瘤治疗中取得了革命性突破，特别是CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的成功应用。然而，由于肿瘤抗原异质性或突变导致的抗原逃逸，肿瘤耐药性仍是主要挑战。此外，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（CRES）等副作用限制了其广泛应用。为解决这些问题，研究人员正在探索下一代免疫疗法工具，如逻辑门控CAR、适配器介导的CAR、多特异性抗体和细胞衔接技术，以实现更精准、更安全的多靶点激活机制。这些技术不仅能增强抗肿瘤反应，还可减少脱靶毒性，提升治疗窗口。同时，基因递送与编辑技术的进步为通用供体细胞的开发提供了可能，而人工智能的引入则有望加速个体化免疫疗法的实现。本文全面分析了这些前沿技术的分子机制和临床潜力，为未来免疫疗法的优化提供了理论基础。
本研究综述了下一代免疫疗法工具的最新发展，包括基因编辑免疫细胞（如CAR-T、CAR-NK、CAR-M等）、多特异性抗体、细胞衔接器和逻辑门控系统。CAR-T细胞疗法已广泛应用于血液系统肿瘤，尤其是靶向CD19和BCMA的疗法，但抗原逃逸和细胞因子毒性仍是治疗失败的主要原因。为应对这些问题，第四代CAR-T（TRUCK）引入了细胞因子表达模块，如IL-12、IL-15，以增强免疫系统协同反应；第五代CAR-T则整合了JAK/STAT信号通路，提高T细胞持久性并对抗免疫抑制微环境。此外，通用CAR-T细胞（off-the-shelf）通过基因编辑技术（如CRISPR）消除供体依赖性，提高可及性与成本效益。CAR-NK细胞因其较低的移植物抗宿主病（GvHD）风险、良好的固有免疫激活特性，成为替代CAR-T的重要方向。研究还指出，CAR-M细胞能有效渗透肿瘤微环境，重塑免疫抑制状态，通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进免疫细胞浸润。非传统T细胞如NKT、MAIT和γδ T细胞因其MHC非依赖性，具有更强的抗肿瘤潜力，尤其在实体瘤治疗中表现出良好迁移能力。此外，本文讨论了多种基因递送与编辑技术，如慢病毒、转座子系统、mRNA电穿孔等，以及如何通过这些技术实现高效的CAR表达和细胞工程化。逻辑门控系统如synNotch CAR-T可实现多抗原识别，提高靶向特异性；适配器CAR系统则通过分离CAR与适配器，实现动态控制，降低毒性。最后，作者展望了人工智能在基因编辑细胞中的应用，如优化gRNA设计、增强免疫细胞功能预测、加速多特异性抗体开发等。这些技术进步将推动个体化免疫疗法向更安全、更有效方向发展。
下一代免疫疗法正在向多靶点、多细胞类型和动态调控方向演进，以提高治疗特异性、持久性和安全性。通过基因工程、合成生物学和AI辅助设计，免疫细胞可被精准编程，实现更有效的肿瘤识别和免疫激活。CAR-T、CAR-NK、CAR-M及非传统T细胞各有优势，适用于不同临床场景。同时，通用细胞疗法和适配器系统的发展，将降低治疗成本与时间，提高可及性。尽管仍需进一步临床验证，这些策略为克服抗原逃逸、增强免疫应答、减少毒性反应提供了重要路径。未来，基因编辑和AI技术的结合将加速个性化免疫疗法的实现，为肿瘤治疗带来新突破。
