Signal Transduction and Targeted Therapy | 肿瘤相关中性粒细胞的双重作用及其表型可塑性

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中性粒细胞是天然免疫系统的重要组成部分，能够通过吞噬病原体、脱颗粒、释放活性氧（ROS）等机制参与非特异性免疫防御。近年来，研究发现肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-Associated Neutrophils, TANs）在肿瘤微环境（TME）中具有双重作用，既可以发挥抗肿瘤效应，也可能被肿瘤微环境诱导转化为免疫抑制表型，从而促进肿瘤进展。本文聚焦于TANs的起源、表型多样性及其在不同肿瘤类型中的作用机制，如结直肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌等。通过单细胞RNA测序、免疫荧光、免疫组化和多组学分析等技术，研究者已鉴定出多种TANs亚型，包括具有抗肿瘤功能的N1型和具有促肿瘤功能的N2型，以及具有抗原呈递能力的HLA-DR+ CD74+ TANs和促血管生成的VEGFA+ SPP1+ TANs。此外，TANs还可通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、趋化因子和免疫调节分子影响TME，进而调控T细胞、NK细胞和肿瘤相关巨噬细胞的功能。本文还探讨了TANs的表型转换机制，如IFN、TGF-β等信号通路在TAN极化中的作用，以及其在肿瘤免疫治疗、化疗和联合治疗中的潜在应用。最后，文章讨论了TANs及其相关标志物作为新兴生物标志物在预测癌症患者预后中的潜力。

近年来，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）在肿瘤微环境（TME）中的作用机制逐渐被揭示。TANs可由骨髓来源的中性粒细胞招募至肿瘤部位，并在TME中极化为抗肿瘤（N1）或促肿瘤（N2）表型。在早期肿瘤阶段，TANs通常以N1表型存在，具有较高的ICAM-1和CD95表达，以及多叶核结构，发挥细胞毒性作用，抑制肿瘤生长。而在肿瘤晚期，TANs被TME中的TGF-β、IL-8等因子诱导，向N2表型极化，表现为圆形核、高表达ARG1、CCL2、CCL5等免疫抑制分子，并促进肿瘤侵袭、转移和血管生成。TANs的表型可塑性使其成为肿瘤免疫治疗的重要靶点，研究者正探索通过调控TAN极化、重编程其功能或靶向其与TME的交互来增强抗肿瘤免疫反应。 TANs在肿瘤发生、增殖和复发中的作用主要通过释放ROS、NO和MPO等促炎因子诱导DNA损伤，促进肿瘤细胞转化。此外，TANs释放的NETs可降解基质，激活整合素α3β1信号通路，使肿瘤细胞从静止状态重新进入增殖状态，促进转移。在结直肠癌、肝癌和胃癌中，TANs可通过分泌FAM3C、VEGFA、MMP-9等因子促进EMT过程，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。 在肿瘤侵袭和转移过程中，TANs通过分泌趋化因子如CXCL8、CCL2、CCL5等招募单核细胞和调节性T细胞，形成免疫抑制网络。同时，TANs通过β2-整合素与肿瘤细胞表面ICAM-1结合，促进循环肿瘤细胞（CTCs）外渗，增强转移能力。此外，TANs还可通过JAK2/STAT3、PI3K/Akt等信号通路调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，使其成为潜在的治疗靶点。 在血管生成方面，TANs通过释放VEGF、MMP-9、NETs等因子促进肿瘤血管新生，增强肿瘤细胞的氧气和营养供应。在缺氧和糖酵解性TME中，TANs被重编程为促血管生成表型，通过分泌VEGFA和SPP1促进内皮细胞迁移和血管分支，为肿瘤生长提供支持。此外，NETs可结合内皮细胞表面受体CCDC25，促进内皮细胞增殖和存活，从而促进肿瘤血管生成和微血管密度增加。 TANs的抗肿瘤作用机制主要通过直接细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和调控TME实现。N1型TANs通过分泌ROS、NO和颗粒酶诱导肿瘤细胞凋亡，并通过Fas/FasL通路增强免疫细胞介导的杀伤作用。此外，TANs可结合抗肿瘤抗体（如抗EGFR、抗PD-L1）通过Fc受体介导ADCC，增强CD8+ T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。然而，TME中的免疫检查点分子如CD47/SIRPα、Siglec-9等可抑制TANs的ADCC功能，使其无法有效清除肿瘤细胞。因此，靶向这些免疫检查点或调控TANs的表型可增强其抗肿瘤功能。 TANs在TME中与其他免疫细胞（如TAMs、Treg、T细胞）存在复杂的信号串扰。例如，TANs可通过分泌IL-10、TGF-β等因子促进TAMs向M2型极化，增强其免疫抑制功能。同时，TANs与Treg细胞协同抑制CD8+ T细胞活性，促进肿瘤免疫逃逸。此外，TANs在缺氧和乳酸积累的TME中可通过ROS、Hv1质子通道等机制增强肿瘤细胞存活能力，同时抑制T细胞和NK细胞的活性。 本文还总结了TANs在不同肿瘤中的表型异质性，如肝癌中的APOA2+ TANs、胃癌中的S100A8/A9+ TANs等。这些表型具有不同的功能，有的促进血管生成，有的具有抗原呈递能力，有的则具有促炎或抑瘤作用。因此，针对不同表型的TANs进行靶向治疗或重编程，可能成为未来肿瘤免疫治疗的重要策略。

肿瘤相关中性粒细胞（TANs）在肿瘤微环境（TME）中具有高度可塑性，既可发挥抗肿瘤作用，也可促进肿瘤进展。本文系统综述了TANs的起源、表型异质性及其在不同肿瘤中的功能特征，包括其在肿瘤发生、增殖、转移、血管生成等方面的作用机制。研究还揭示了TANs与TME中其他细胞（如TAMs、Treg、T细胞）的复杂相互作用，以及其在不同信号通路（如IFN、TGF-β、JAK/STAT3）下的极化机制。这些机制为基于TAN的肿瘤免疫治疗、化疗及联合治疗策略提供了理论依据，并为开发新型抗肿瘤药物和生物标志物提供了新方向。