Signal Transduction and Targeted Therapy | 神经免疫互作在癌症中的机制及治疗启示
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本研究系统揭示了神经系统与免疫系统在肿瘤微环境中的双向调控机制，为癌症的免疫逃逸和神经调控提供了全新视角，是肿瘤免疫治疗和神经免疫调控研究的重要参考。
神经系统与免疫系统在肿瘤微环境中（TME）的互作机制近年来成为癌症研究的重要方向。传统观点认为神经系统主要负责调控运动、感知及生理稳态，而免疫系统则通过识别和清除病原体及肿瘤细胞来维持机体防御功能。然而，越来越多的研究表明，神经系统不仅通过局部神经支配（如感觉神经、交感神经、副交感神经）和胶质细胞调控肿瘤免疫微环境（TIME），还通过全身调节机制，包括昼夜节律、压力调节和肠脑轴等，影响肿瘤的进展。同时，肿瘤细胞可通过表达神经元相关抗炎因子，模拟神经系统的免疫逃逸机制，从而干扰免疫监视。此外，免疫系统攻击神经元相关抗原可能导致神经损伤，加重患者病情并提高死亡率。因此，深入解析神经免疫与肿瘤微环境的互作机制，不仅有助于癌症的早期预防和治疗，也为免疫调节和神经靶向干预提供了新的策略。
本研究系统总结了神经免疫互作在肿瘤免疫微环境（TIME）中的主要机制，包括感觉神经、迷走神经、HPA轴、昼夜节律和肠脑轴等途径。研究发现，肿瘤微环境中存在大量神经支配，这些神经末梢与TIME中的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、树突状细胞）形成复杂的信号网络。感觉神经通过释放降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP）调节TIME，影响T细胞和NK细胞的功能。在黑色素瘤和口腔癌模型中，CGRP通过RAMP1受体直接诱导CD8+ T细胞耗竭，抑制抗肿瘤免疫。基因敲除CGRP小鼠模型显示更高的T细胞和NK细胞浸润，肿瘤生长受限，表明CGRP在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。此外，交感神经系统通过释放去甲肾上腺素（NE）影响TIME，NE可通过β2-AR信号促进髓源抑制细胞（MDSCs）的脂肪酸氧化，增强其免疫抑制功能，而β-AR阻断剂（如普萘洛尔）可逆转这一过程，提高抗肿瘤免疫反应。研究还发现，迷走神经可通过胆碱能信号诱导T细胞释放TFF2，抑制结直肠癌（CRC）进展，并减少MDSC浸润，为肠癌免疫调节提供了新靶点。在脑肿瘤模型中，胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞通过乳酸和趋化因子CCL5促进肿瘤干性维持和生长，而敲除Ccl5的小鼠无法形成胶质瘤，表明CCL5是关键促癌因子。此外，T细胞来源的Midkine通过神经元兴奋性促进胶质瘤相关小胶质细胞分泌CCL5，形成正反馈调控机制。研究还探讨了神经递质（如GABA、5-HT、DA、HA）对TIME的影响，例如GABA通过GABAB受体抑制抗肿瘤T细胞浸润，5-HT可通过表观遗传调控PD-L1表达，影响T细胞功能。DA受体DRD3和DRD5在肝癌和结直肠癌中与预后相关，其激动剂可抑制肿瘤干细胞功能。此外，神经递质代谢调控（如组氨酸脱羧酶和HA水平）也与多种癌症患者的不良预后相关。研究进一步揭示了神经免疫互作在癌症免疫治疗耐药性中的潜在机制，例如肿瘤细胞通过神经递质模拟免疫检查点信号逃逸T细胞攻击，或通过神经信号诱导免疫抑制细胞扩增。这些机制提示，靶向神经递质受体或神经信号通路可能增强免疫治疗效果，如阻断CGRP或NE信号可恢复T细胞功能，提高抗PD-1或抗CTLA-4治疗的响应率。此外，研究还提出神经调控干预策略，如迷走神经刺激、β-AR拮抗剂、抗焦虑药物等，可作为癌症治疗的辅助手段。综上，该综述为癌症神经免疫调控提供了系统性理论基础，并为未来靶向神经免疫通路的治疗策略提供了实验支持。
神经免疫调控在癌症发生、进展和免疫逃逸中发挥关键作用。肿瘤微环境中存在神经免疫互作网络，其中感觉神经、交感神经和迷走神经通过释放神经递质（如CGRP、NE、ACh）直接或间接调控免疫细胞功能，促进或抑制抗肿瘤免疫反应。此外，神经递质代谢（如GABA、5-HT、DA）在TIME中也具有双重作用，既可诱导免疫抑制，也可增强抗肿瘤免疫。研究还指出，神经递质受体（如RAMP1、β2-AR、GABAA）可作为潜在治疗靶点，其拮抗剂或基因编辑模型（如CGRP KO小鼠）可增强免疫治疗效果。这些发现为癌症的神经免疫调控机制提供了新的研究方向，并提示赛业生物等基因编辑平台可助力构建相关动物模型，以验证神经免疫通路在癌症中的作用。
