hSCN10A(Nav1.8)(SD)大鼠：Nav1.8抑制剂临床前药效评价模型

靶点基础：SCN10A与Nav1.8的对应关系及核心生理功能

SCN10A是编码Nav1.8电压门控钠通道的人类关键基因，这也是本模型命名为hSCN10A（人源SCN10A大鼠）的核心原因。Nav1.8仅特异性表达于背根神经节（DRG）、三叉神经节外周伤害感受神经元，是公认的外周镇痛金标准靶点：

1.核心生理功能：

机体遭遇炎症、外伤、神经损伤等伤害刺激时，Nav1.8负责启动、传导、放大痛觉动作电位，贯穿急性痛、炎症痛、神经病理性疼痛全通路，是疼痛信号传导的核心分子；

2.药物开发独特优势：

Nav1.8几乎不在人脑、脊髓等中枢组织表达，靶向抑制剂仅作用于外周痛觉神经。对比阿片类药物，无中枢成瘾、呼吸抑制副作用；对比非甾体抗炎药，不存在胃肠道损伤风险，是下一代镇痛药物最具潜力的开发靶点。

但野生型SD大鼠内源Scn10a基因编码的Nav1.8通道与人源通道存在显著序列、功能差异，体外筛选有效的候选分子进入野生大鼠体内后药效大幅偏移，难以真实预判人体临床效果，成为Nav1.8管线临床前研发最大卡点。

为什么野生型大鼠无法用于Nav1.8新药筛选？

多篇权威药理学、转化医学文献证实，人源与大鼠Nav1.8通道存在多重本质差异，直接导致体内药效完全脱节：

1.通道电生理与药物结合亲和力存在量级差距

人、鼠Nav1.8通道电压激活、失活动力学曲线明显不同，且药物结合口袋氨基酸序列存在差异，直接改变小分子抑制活性。以候选化合物MSD199为例：该分子对人源Nav1.8的IC50仅4.7nM，抑制活性极强；但对野生大鼠Nav1.8的IC50高达4826nM，药效差距接近千倍。机制层面，人源Nav1.8通道失活电位更超极化、失活速度更快，抑制剂对人通道失活态结合亲和力显著高于大鼠，天然造成物种间药效断崖式衰减。

2.DRG通道表达模式、损伤后调控通路完全分化

人与大鼠背根神经节中Nav1.8阳性神经元占比不同，神经损伤后通道上调/下调调控通路存在物种特异性。临床可见神经损伤患者病灶处Nav1.8蛋白显著升高，但大鼠轴突损伤后Nav1.8 mRNA反而下调；同时疼痛状态下钠通道代偿网络（Nav1.7/Nav1.9协同作用）在人和大鼠体内调控逻辑不一致，大量体外筛选活性分子进入野生大鼠疼痛模型后完全失效，最终临床开发折戟，出现大量临床前数据与III期试验结果相悖的案例。

赛业↗hSCN10A(Nav1.8)(SD)大鼠一步定点敲入，优于传统双杂交模型

我们采用定点敲入策略，一步完整替换大鼠内源Scn10a编码区，全长导入人源SCN10ACDS+3'UTR序列，全程保留大鼠自身天然启动子调控表达，对比行业传统KO+BAC转基因双杂交人源化方案具备核心优势：

1.大鼠内源Scn10a编码序列完全敲除，无大鼠原生Nav1.8蛋白干扰，模型仅纯合表达人源Nav1.8；

2.单拷贝定点精准插入基因组固定位点，品系遗传稳定，不同繁育批次动物靶点表达高度均一，无需多代杂交筛选纯合个体，大幅缩短繁育周期；

3.搭载人工优化Kozak、WPRE、BGHpA表达元件，保障人源Nav1.8蛋白稳定高表达；

4.完美复刻人体组织分布规律：DRG、三叉神经节高特异性表达人源hSCN10A，大脑等中枢组织几乎无表达，和人类生理表达谱高度匹配。

完整药效验证数据：完美复现VX-548人体药理响应

依托标准化脊髓神经结扎（SNL）神经病理性疼痛模型，采用VonFrey纤维丝检测机械痛阈完成系统药效验证：

1.造模后7-14天所有组别大鼠均出现稳定机械痛敏，手术模型构建成功；

2.30mg/kg剂量VX-548口服给药后，SCN10A人源化大鼠机械痛阈显著回升，给药2h达到镇痛峰值，药效可持续4h；

3.同等给药剂量下，野生SD大鼠仅出现微弱镇痛改善，药效曲线和人体临床数据完全脱节；

4.空白溶剂组无疼痛缓解效应，Sham假手术组痛阈基线全程平稳，证明检测体系、造模方法可靠。

模型应用场景

1.Nav1.8选择性小分子抑制剂体内药效、梯度剂量、时效关系评价；

2.急性痛、炎症痛、各类神经病理性疼痛机制基础研究；

3.Nav1.8靶点化合物体内PK/PD、脱靶效应、中枢安全性评估；

4.疼痛靶点验证、新药临床转化前期全套体内评价实验。

总 结

hSCN10A(Nav1.8)(SD)大鼠↗（产品编号：CR006）彻底打通「体外细胞筛选-动物体内药效-人体临床」转化壁垒，消除野生大鼠带来的跨物种药效偏移缺陷，大幅降低候选药临床失败概率，为非阿片类镇痛创新药提供高临床预测价值的标准化体内评价平台，适配Nav全靶点药物研发全流程需求。

参考文献：

[1] Xie Y F. Nav1.8 and Chronic Pain: From Laboratory Animals to Clinical Patients[J]. Biomolecules, 2025, 15(5): 694. https://doi.org/10.3390/biom15050694

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