Nature Metabolism
肥胖与癌症风险：25种癌症的系统性综述与荟萃分析

小赛推荐：

该研究为癌症预防策略提供了基于大规模队列的区域异质性证据，提示在不同人群中需制定差异化干预措施。

 

文献概述

本文《Adiposity and cancer: systematic review and meta-analysis》，发表于《Nature Metabolism》杂志，系统探讨了体重指数（BMI）与25种癌症发病风险之间的前瞻性关联。研究整合了来自六大区域、226项队列研究、超过150万例癌症病例的数据，全面评估肥胖对全球癌症负担的影响。进一步分析涵盖腰围、影像学脂肪分布及孟德尔随机化（MR）证据，强化了因果推断。研究特别关注区域、性别和不同肥胖指标的异质性，揭示了既往共识未覆盖的风险模式。

背景知识

肥胖已成为全球公共卫生危机，其与癌症的关联日益受到关注。尽管世界癌症研究基金（WCRF）和国际癌症研究机构（IARC）已确认BMI与至少13种癌症相关，但这些结论主要基于欧美人群，对低收入和中等收入国家代表性不足。目前代谢重编程在肿瘤发生中的机制研究仍面临瓶颈，尤其是在不同遗传背景和生活方式下，脂肪组织分泌的激素、炎症因子和代谢产物如何影响上皮细胞增殖与基因组稳定性尚不完全清楚。本研究的切入点在于利用最新大型队列（如韩国国民健康保险服务、UK Biobank）填补地理代表性空白，并通过MR分析区分因果与混杂效应，同时探索中心性肥胖指标如腰围是否优于BMI。

 

针对肥胖相关癌症研究，我们提供多种代谢疾病小鼠模型，包括基因敲除、基因敲入和饮食诱导模型，如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等，支持癌症与代谢交互作用研究。模型具备良好表型数据，可稳定遗传，适用于药物筛选与机制验证，助力科研人员探索[[脂肪组织]]在肿瘤发生中的作用。

了解更多

 

研究方法与核心实验

作者采用系统性综述与荟萃分析方法，检索PubMed、EMBASE和Scopus数据库至2025年4月，纳入226项前瞻性队列研究，涵盖152万例癌症病例。研究评估BMI每增加5 kg/m²对25种癌症风险的相对风险（RR），使用随机效应模型进行合并分析，并评估异质性和发表偏倚。亚组分析按地理区域（东亚、欧洲、北美等）、性别和研究设计（传统队列 vs. 行政医疗数据库）进行。此外，研究进行了独立的MR荟萃分析，整合28项遗传研究，使用欧洲和东亚人群的BMI遗传工具变量，评估终生遗传预测BMI对癌症风险的因果效应。还比较了BMI与腰围的效应对比，并纳入4项基于DXA和MRI的影像学研究。

关键结论与观点

• 每增加5 kg/m²的BMI，显著增加19种癌症风险，其中子宫内膜癌（RR=1.58）、食管腺癌（RR=1.47）和肾癌（RR=1.30）风险增幅最大，提示脂肪组织代谢紊乱对这些组织具有强致瘤效应，后续机制研究应重点构建基因敲除小鼠模型模拟高脂环境。
• 发现白血病、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌和胶质瘤与BMI正相关，此前未被主要共识报告确认，提示免疫系统和中枢神经系统也可能受代谢失调影响，未来需在人源化小鼠模型中验证肿瘤微环境的免疫抑制状态。
• 东亚人群中绝经后乳腺癌和卵巢癌的BMI相关风险显著高于欧美（东亚RR=1.25 vs 欧美RR~1.11），提示雌激素受体阳性肿瘤的代谢驱动可能存在种族差异，建议在靶点人源化小鼠模型中引入人源ESR1基因以模拟真实调控环境。
• 男性中结直肠癌的BMI相关风险（RR=1.17）显著高于女性（RR=1.06），而胆囊癌风险在女性中更高，反映性激素与脂肪分布的交互作用，应使用条件性基因敲除小鼠在肠道和胆道系统中特异性调控胰岛素信号通路。
• 孟德尔随机化分析显示子宫内膜癌（OR=1.89）、肾癌（OR=1.44）和结直肠癌（OR=1.12）存在因果关系，支持观察性结果，但发现绝经后乳腺癌为逆向因果（OR=0.70），提示遗传早发性肥胖可能通过青春期发育提前降低乳腺癌风险，需在自发肿瘤小鼠模型中验证生命早期脂肪积累的影响。
• BMI与腰围在多数癌症中关联相似，但胃贲门癌和结直肠癌中腰围效应更强，提示内脏脂肪可能更具致病性，未来应利用代谢模型如饮食诱导肥胖模型（DIO）结合影像学分析验证脂肪分布特异性效应。

研究意义与展望

该研究为全球癌症预防政策提供了强有力的流行病学证据，强调应将肥胖控制作为癌症一级预防的核心策略。在药物开发层面，结果支持靶向代谢通路（如胰岛素-IGF1、炎症通路）的药物可能具有广谱癌症预防潜力。对于临床监测，高BMI个体应加强特定癌症（如子宫内膜、食管、肾）的筛查，尤其在东亚女性中需重新评估绝经后乳腺癌风险阈值。在疾病建模方面，研究呼吁建立更多反映真实世界肥胖相关癌症的动物模型，特别是结合人源化免疫系统和肿瘤微环境的复杂互作。

 

为深入研究肥胖与癌症的分子机制，我们提供HUGO-GT全基因组人源化小鼠模型，支持原位基因替换，保留完整基因组序列，适用于阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等疾病研究。该模型可作为万能模板进行针对性突变定制，更贴近真实生物机制，加速基因治疗与药物临床前研究。

了解更多

 

结语

这项大规模系统性综述与荟萃分析重新定义了肥胖与癌症的全球关联图谱，证实BMI升高显著增加19种癌症风险，且在不同地区和性别中存在显著异质性。研究不仅扩展了肥胖相关癌症的谱系，识别了白血病、非霍奇金淋巴瘤等新关联，更揭示了东亚人群在绝经后乳腺癌和卵巢癌中的更高风险，提示需制定区域化预防策略。孟德尔随机化结果强化了多数关联的因果性，而影像学数据支持中心性肥胖的独立作用。从实验室到临床，这些发现为构建更精准的动物模型（如基因敲入模拟代谢紊乱）和开发代谢靶向药物提供了方向。最终，控制肥胖不仅是代谢健康管理，更是癌症防控的基石，应纳入全球公共卫生优先议程，推动从生活方式干预到精准预防的多层次转化。

 

Eleanor L Watts, Amparo Gonzalez-Feliciano, Marc J Gunter, Nilanjan Chatterjee, and Steven C Moore. Adiposity and cancer: systematic review and meta-analysis. Nature Metabolism.