Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR
液体活检揭示转移性乳腺癌中免疫状态与CTC负荷及临床结局相关的蛋白谱

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该研究通过整合循环肿瘤细胞、免疫细胞表型和血浆蛋白组数据，为转移性乳腺癌的系统性免疫重塑研究提供了多组学框架，提示IL-8和NOS3可作为疾病进展的独立预后标志物，对后续生物标志物验证实验设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Liquid biopsy reveals the immune status and protein profiles linked to CTC burden and clinical outcomes in metastatic breast cancer》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR》杂志，系统探讨了转移性乳腺癌（mBC）患者在治疗前的全身免疫与血管微环境特征。研究采用多层级液体活检策略，结合循环肿瘤细胞（CTC）计数、免疫细胞流式分析和Olink蛋白组技术，全面描绘了mBC的系统性免疫血管失调图谱。研究进一步揭示了CTC负荷与免疫抑制状态及促转移性蛋白信号之间的关联，并通过生存分析鉴定出IL-8和NOS3为独立预后因子。这些发现重新定义mBC为一种系统性免疫血管疾病，为疾病监测与治疗干预提供了新视角。

背景知识

转移性乳腺癌转移性乳腺癌仍是女性癌症死亡的主因，尽管靶向与内分泌治疗不断进步，多数患者仍不可避免地产生耐药。传统研究多聚焦于肿瘤细胞自主机制，而忽视了宿主系统环境的贡献。近年来，越来越多证据表明，免疫逃逸和血管重塑在转移过程中起关键作用，但其系统性机制尚不完全清楚。目前，T细胞耗竭和Treg扩增被认为是肿瘤诱导免疫抑制的核心机制，但外周血中这些变化如何与疾病进展关联仍缺乏整合性数据。此外，CTC作为转移的“种子”，其存在是否反映特定免疫逃逸程序，尚待阐明。本研究的切入点在于应用多组学液体活检，系统解析mBC患者的全身免疫状态，旨在识别与疾病进展和风险分层相关的可操作生物标志物，填补了从局部肿瘤微环境到系统性免疫失调的机制空白。

 

针对转移性乳腺癌的免疫机制研究，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，可用于开发高亲和力、低免疫原性的全人源抗体，特别适用于免疫治疗研究。该模型支持动物免疫、细胞融合筛选及功能验证，助力抗体药物研发。

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研究方法与核心实验

研究团队前瞻性纳入60例初诊IV期mBC患者，在启动治疗前采集外周血样本。CTC通过FDA批准的CellSearch®系统进行富集与鉴定，设定≥1 CTC/7.5mL为阳性。免疫细胞亚群通过多色流式细胞术分析PBMC，重点评估T细胞、NK细胞、B细胞及单核细胞亚群的表型与检查点分子表达。血浆蛋白组则采用Olink® 96 Immuno-Oncology panel进行高通量检测，覆盖92种与免疫、炎症、血管生成相关的蛋白。所有数据与临床特征及PFS/OS进行关联分析，采用Kaplan-Meier和Cox回归模型评估预后价值。

关键结论与观点

• 与健康对照相比，mBC患者外周血中总白细胞CD45+和T细胞CD3+显著减少，提示系统性免疫抑制。这一发现支持在后续免疫监测研究中将CD45和CD3作为基础免疫状态指标。
• 效应T细胞中PD-1、CTLA-4、LAG-3和TIGIT共表达增加，表明T细胞广泛耗竭。靶向TIGIT可能成为克服免疫抑制的新策略，尤其在传统“冷”肿瘤如HR+亚型中值得探索。
• 调节性T细胞Treg比例显著升高，且表达多种抑制性受体，提示其具有强效抑制功能。在肿瘤免疫研究中，应将Treg动态变化纳入免疫评分体系。
• 循环单核/巨噬细胞向免疫抑制型CD163+CD206+表型偏移，提示髓系来源的抑制性细胞（MDSC）可能参与系统性免疫逃逸。未来疾病建模应关注髓系细胞的系统性重编程。
• 蛋白组分析发现炎症因子IL-6、IL-8和促血管生成因子HGF、ANGPT2、NOS3显著上调，而促凋亡因子FASLG和TWEAK下调。这定义了mBC的促转移性血浆蛋白特征，为药物开发提供新靶点。
• CTC阳性患者中Treg比例及IL-8、HGF、galectin-9水平更高，提示CTC负荷与免疫抑制微环境密切相关。在临床监测中，联合检测CTC与这些蛋白可提升风险分层准确性。
• 多变量Cox分析证实IL-8（HR=1.49）和NOS3（HR=4.72）为独立PFS预测因子，凸显其作为血浆生物标志物的临床潜力。应优先在独立队列中验证IL-8和NOS3的预后价值。

研究意义与展望

该研究从科研视角揭示了mBC并非单纯的肿瘤播散，而是一种系统性免疫血管疾病。其发现的IL-8-NOS3轴不仅可作为疾病进展的血液标志物，更可能成为治疗靶点。在药物开发中，靶向IL-8/CXCR1/2或NOS3信号通路可能逆转免疫抑制，增强抗肿瘤免疫。此外，该多组学液体活检框架可推广至其他实体瘤，用于动态监测治疗响应与耐药演化。

在临床监测层面，该研究支持将CTC与免疫蛋白标志物联合用于风险分层。例如，高IL-8和高NOS3水平患者可能需要更积极的系统治疗或免疫调节干预。未来研究可探索这些标志物在治疗过程中的动态变化，以实现个体化治疗调整。

在疾病建模方面，动物模型应模拟系统性免疫失调，而非仅关注肿瘤生长。例如，可构建IL-8或NOS3过表达的转基因模型，研究其对转移和免疫微环境的影响。同时，人源化小鼠模型可用于验证靶向TIGIT或CD163的治疗策略。

 

为深入研究IL-8和NOS3在乳腺癌进展中的作用，赛业生物提供基因敲除小鼠定制服务，可构建全身或组织特异性敲除模型，帮助研究基因功能及验证药物靶点。服务涵盖模型设计、构建、繁育及表型分析，支持从基因到功能的全流程研究。

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结语

本研究通过整合液体活检多组学数据，重新定义了转移性乳腺癌为一种系统性免疫血管疾病。研究不仅揭示了T细胞耗竭、Treg扩增、TIGIT介导的细胞毒抑制、单核细胞极化及促血管生成蛋白信号等核心机制，更鉴定出IL-8和NOS3作为独立预后生物标志物。这些发现为临床风险分层提供了实用工具，也为开发靶向免疫-血管串扰的新疗法奠定了基础。从实验室到临床，该研究强调了系统性免疫评估在mBC管理中的基石作用，提示未来治疗策略应同时靶向肿瘤细胞与宿主微环境，以实现更持久的疾病控制。此外，该液体活检框架具备良好的可转化性，有望在前瞻性临床试验中用于动态监测与个体化干预决策。

 

Keerthi Kurma, Thomas Bardol, Caroline Mollevi, William Jacot, and Catherine Alix-Panabières. Liquid biopsy reveals the immune status and protein profiles linked to CTC burden and clinical outcomes in metastatic breast cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.