Bioactive Materials
SnSe@TC纳米酶通过调控乳酸代谢抑制内皮细胞衰老改善动脉粥样硬化

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该研究揭示了乳酸驱动内皮细胞衰老的代谢反馈回路，提出通过多酶模拟纳米系统协同清除乳酸与ROS的新型干预策略，为动脉粥样硬化的代谢靶向治疗提供了创新实验设计范式。

 

文献概述

本文《Catalytic lactate-regulatory nanosystems attenuate cellular senescence for atherosclerosis amelioration》，发表于《Bioactive Materials》杂志，系统探讨了基于二维SnSe纳米酶的多酶模拟系统在动脉粥样硬化（AS）中的治疗潜力。作者构建了一种表面修饰单宁酸-铈（TA-Ce）框架的SnSe@TC MEM-纳米酶，兼具乳酸氧化与ROS清除能力，有效阻断乳酸-炎症-衰老正反馈循环。研究结合体外内皮功能评估与ApoE−/−小鼠模型验证，展示了该纳米系统在斑块微环境调控中的协同疗效。

背景知识

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性血管疾病，其核心病理特征是脂质沉积与斑块形成，最终可导致心肌梗死或脑卒中等严重并发症。近年来研究发现，内皮细胞衰老是AS进展的关键驱动因素，衰老细胞分泌大量炎性因子（SASP），加剧局部炎症并促进EndMT（内皮-间质转化），破坏血管屏障功能。目前，细胞衰老靶向治疗虽具潜力，但传统抗氧化或抗炎药物（如他汀类）疗效有限且副作用显著，难以实现精准代谢干预。值得注意的是，AS斑块中内皮细胞经历显著的代谢重编程，表现为糖酵解增强与乳酸（LA）积累。乳酸不仅诱导NOX1介导的ROS生成，还可激活TGF-β信号通路，形成“乳酸→ROS→衰老→炎症→乳酸”的恶性循环。因此，打破这一循环成为治疗AS的新切入点。本研究正是基于这一病理机制，设计了一种兼具乳酸氧化与抗氧化能力的多功能纳米酶，实现了对代谢-炎症-衰老轴的协同干预。

 

针对动脉粥样硬化研究，赛业生物提供ApoE−/−小鼠模型及多种心血管疾病基因编辑模型，支持高脂饮食诱导斑块形成实验。我们提供从模型构建、表型分析到药效评价的一站式服务，助力研究者深入探索疾病机制与治疗靶点。适用于动脉粥样硬化、高胆固醇血症等代谢性心血管疾病研究。

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研究方法与核心实验

作者采用超声剥离法合成二维SnSe纳米片，并通过自组装在其表面构建TA-Ce金属-酚网络，形成SnSe@TC MEM-纳米酶。利用TEM、XPS、XRD等手段系统表征其形貌与化学组成，确认TA-Ce的成功修饰。在体外实验中，使用HUVECs作为内皮细胞模型，通过H₂O₂或LPS诱导细胞衰老与炎症，评估纳米酶对ROS、SA-β-gal、γ-H2AX等指标的影响。乳酸清除能力通过LC-MS/MS检测丙酮酸生成验证。此外，通过qPCR与免疫荧光分析CD31、PAI-1、VE-cadherin等标志物，评估内皮屏障功能与EndMT进程。

在体内研究中，采用高脂饮食诱导的ApoE−/−小鼠作为动脉粥样硬化模型，通过尾静脉注射SnSe@TC MEM-纳米酶，评估其在斑块靶向性、抗炎、抗衰老及斑块稳定性方面的作用。通过Oil Red O染色量化斑块面积，H&E、Masson染色评估斑块结构，IHC与IF检测γ-H2AX、SA-β-gal、CD68、α-SMA、MMP-9等分子表达，系统验证治疗效果。转录组测序进一步揭示TGF-β信号通路在纳米酶作用下的调控机制。

关键结论与观点

• SnSe纳米酶具有类乳酸脱氢酶（LDH）活性，可高效将乳酸转化为丙酮酸，且在酸性、氧化应激等病理条件下保持稳定，优于天然LDH。这一发现提示SnSe可作为代谢干预工具用于乳酸清除，为后续设计耐受斑块微环境的纳米治疗系统提供依据。
• SnSe@TC MEM-纳米酶通过TA-Ce框架清除ROS，显著降低H₂O₂诱导的氧化应激，保护线粒体膜电位与DNA完整性，减少γ-H2AX焦点形成。表明该系统可有效阻断ROS-驱动的DNA损伤与衰老进程，为开发抗氧化纳米药物提供了实验证据。
• 在HUVECs中，SnSe@TC MEM-纳米酶显著抑制SA-β-gal活性与SASP因子（如IL-6、TNF-α）分泌，并通过调控TGF-β/Smad通路抑制EndMT，维持VE-cadherin表达与细胞间连接。说明该纳米系统可协同改善内皮功能，为探索内皮屏障保护策略提供了新思路。
• 在ApoE−/−小鼠模型中，SnSe@TC MEM-纳米酶显著减少主动脉斑块面积，降低CD68⁺巨噬细胞浸润，增加α-SMA⁺平滑肌细胞与胶原含量，提升斑块稳定性。同时，斑块中乳酸水平与SA-β-gal阳性区域显著下降，验证了其在体内的抗衰老与代谢调节功能。
• 转录组分析显示，SnSe@TC MEM-纳米酶显著下调TGF-β信号通路相关基因（如TGFB1、SERPINE1），并上调CDH5（VE-cadherin）表达，机制上证实其通过抑制TGF-β通路发挥抗EndMT与抗衰老作用。这一发现为后续研究TGF-β抑制剂在AS治疗中的应用提供了纳米平台支持。

研究意义与展望

该研究首次将乳酸代谢调控与纳米酶技术结合，提出“代谢-炎症-衰老”轴协同干预的新范式，为动脉粥样硬化的治疗提供了超越传统降脂策略的新路径。其设计的SnSe@TC MEM-纳米酶具备良好的生物相容性与靶向释放特性，具备较强的临床转化潜力。

从药物开发角度看，该系统为设计兼具酶活性与信号通路调控能力的多功能纳米药物提供了模板，尤其适用于代谢紊乱相关疾病。未来可探索其在其他与乳酸积累相关的年龄相关疾病（如糖尿病、神经退行性疾病）中的应用。

在临床监测方面，乳酸水平或可作为AS进展与治疗响应的潜在生物标志物，结合影像技术实现精准评估。此外，该研究强调了内皮细胞代谢重编程在AS中的核心地位，提示未来应更关注代谢微环境的动态变化。

 

为支持心血管疾病药效评价，赛业生物提供全面的体内检测服务，包括血脂、肝肾功能、炎症因子等生化指标检测，以及主动脉病理形态分析。我们采用标准化流程与SPF级动物设施，确保数据可靠性，适用于抗动脉粥样硬化药物的临床前评估与机制研究。

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结语

本研究通过构建一种新型的SnSe@TC MEM-纳米酶，实现了对动脉粥样硬化中乳酸积累与细胞衰老的双重靶向干预。该系统不仅具备类LDH活性以清除乳酸，还通过TA-Ce框架发挥抗氧化与抗炎作用，有效阻断“乳酸→ROS→衰老→炎症”的恶性循环。体内外实验一致表明，该纳米酶可显著减轻斑块负荷，改善内皮功能，增强斑块稳定性，其机制涉及TGF-β信号通路的抑制。从实验室到临床，该研究为动脉粥样硬化的代谢靶向治疗提供了坚实的概念验证，凸显了纳米酶在调控病理微环境中的独特优势。未来，此类多功能纳米平台有望成为心血管疾病综合管理的重要组成部分，推动从“降脂为主”向“代谢-免疫-结构”多维干预的转化。该成果不仅拓展了SnSe基纳米材料的应用边界，也为其他年龄相关疾病的senotherapy策略提供了新思路。

 

Chang Wang, Chunmei Wang, Shaozhen Wu, Yu Chen, and Ruifang Zhang. Catalytic lactate-regulatory nanosystems attenuate cellular senescence for atherosclerosis amelioration. Bioactive Materials.