Diabetes Care
基于蛋白质组学揭示空腹血糖受损向糖尿病短期进展的生物标志物谱

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该研究系统鉴定了空腹血糖受损个体在3年内进展为糖尿病的血浆蛋白特征，为糖尿病早期风险分层提供了超越血糖的新型生物标志物组合，对 代谢疾病 风险预测模型的优化具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Proteomic Signatures of 3-Year Progression From Impaired Fasting Glucose to Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study》, 发表于《Diabetes Care》杂志，系统探讨了在空腹血糖受损（IFG）人群中，哪些血浆蛋白与短期内进展为糖尿病相关。研究利用高通量SomaScan平台检测近5000种蛋白，结合大规模前瞻性队列数据，识别出具有预测价值的蛋白质标志物，并在独立队列中进行验证。该研究不仅揭示了潜在的生物学机制，也为精准预防策略提供了新工具。

背景知识

糖尿病前期，尤其是空腹血糖受损（IFG），代表了向2型糖尿病过渡的关键阶段，但仅有少数个体在短期内进展，临床难以精准识别高风险人群。目前基于 血糖 和传统风险因素的模型存在局限性，无法充分捕捉个体异质性。尽管 胰岛素抵抗 和 β细胞功能 下降被认为是核心机制，但其上游调控网络仍不完全清楚。本研究通过无偏倚的蛋白质组学筛查，切入 IFG进展 的分子机制，系统挖掘与短期糖尿病转化相关的血浆蛋白信号，为解析糖尿病发生前的病理生理变化提供了新视角。研究聚焦于 PTPRS、ANTXR2、ADIPOQ、CNTFR、TMEM132C 和 ADAMTSL2 等蛋白，试图揭示其在代谢调控、炎症和组织重塑中的潜在作用，从而突破现有 生物标志物 的瓶颈。

 

针对本研究中发现的代谢相关蛋白如ADAMTSL2和PTPRS，可利用赛业生物的基因敲除小鼠服务构建全身或组织特异性基因敲除模型，研究其在糖脂代谢中的功能。该服务适用于糖尿病、肥胖等代谢性疾病的机制研究和药物靶点验证，提供从模型构建到表型分析的全流程支持。

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研究方法与核心实验

研究基于Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）队列，纳入3,786名空腹血糖在100–125 mg/dL之间且无糖尿病的参与者，随访约3年观察是否进展为糖尿病。使用SomaScan 4.0平台量化血浆中4,955种蛋白，通过逻辑回归模型分析蛋白水平与糖尿病进展的关联，调整了年龄、性别、种族、肾功能、生活方式及代谢风险因素，并进一步调整空腹血糖以识别独立于血糖的信号。显著性阈值采用Bonferroni校正（P < 10⁻⁵）。在Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）队列中对关键蛋白进行外部验证。通过ΔAUC和净重分类指数评估模型预测性能提升，并进行通路富集分析以探索生物学机制。

关键结论与观点

• 发现六种蛋白与3年糖尿病进展显著相关：较低的 PTPRS、ANTXR2、ADIPOQ、CNTFR、TMEM132C 和较高的 ADAMTSL2 水平增加进展风险。这些蛋白独立于基线空腹血糖，提示其反映的是超越糖代谢本身的病理过程，为后续 机制研究 提供了高价值靶点。
• PTPRS 和 ADAMTSL2 在MESA队列中得到验证，增强了结果的可信度。特别是 PTPRS，作为蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员，可能参与胰岛素信号通路调控，其下调提示早期胰岛素信号受损，建议后续研究利用条件性敲除小鼠模型探究其在肝脏和肌肉中的具体功能。
• 加入这六种蛋白显著提升糖尿病风险预测模型的区分度（ΔAUC = 0.03, P = 0.005）和净重分类（12%），表明其在临床风险分层中具有实用潜力。这提示未来可在高危人群中结合蛋白标志物进行精准筛查，指导生活方式或药物干预的优先级。
• 通路分析显示，碳水化合物代谢和糖酵解通路显著富集，与糖尿病进展密切相关。此外，ANTXR2 和 ADAMTSL2 涉及细胞外基质组织和炎症，提示组织微环境改变和慢性低度炎症在早期糖尿病发生中起作用，建议在动物模型中进一步验证这些通路的因果性。

研究意义与展望

该研究为 药物开发 提供了新的候选靶点，如 PTPRS 激活剂或 ADAMTSL2 抑制剂可能具有预防糖尿病的潜力。同时，这些蛋白组合可作为 临床监测 工具，用于识别IFG人群中真正高风险个体，实现精准干预。此外，研究结果支持构建更复杂的 疾病建模 系统，整合多组学数据以模拟糖尿病前状态的动态演变。

 

为深入研究如CNTFR或ANTXR2等靶点在神经-代谢调控或炎症通路中的作用，可借助赛业生物的代谢疾病药效平台，利用现有糖尿病或肥胖小鼠模型进行药效评价。平台提供体重、血糖、胰岛素耐受等体内检测服务，支持药物开发过程中的药理药效评估。

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结语

本研究通过大规模蛋白质组学分析，系统鉴定了空腹血糖受损个体在3年内进展为糖尿病的六种关键血浆蛋白标志物，包括已知的 ADIPOQ 和 PTPRS，以及新发现的 ANTXR2、ADAMTSL2、CNTFR 和 TMEM132C。这些蛋白不仅独立于基线血糖水平，还显著提升了现有模型的风险预测能力，揭示了代谢失调、炎症和组织重塑等多重通路在糖尿病前期进展中的协同作用。研究强调了糖尿病风险的高度异质性，并为精准预防策略提供了可量化的生物标志物组合。从实验室到临床，这些发现有望推动开发基于蛋白谱的筛查工具，帮助识别最可能进展的个体，从而优先分配有限的干预资源，如GLP-1受体激动剂或强化生活方式干预。此外，这些蛋白本身可能成为新型治疗靶点，为 代谢疾病 的干预提供新方向。该研究为构建更精细的糖尿病风险评估体系奠定了重要基石。

 

Mary R Rooney, Justin B Echouffo Tcheugui, Jingsha Chen, Elizabeth Selvin, and Josef Coresh. Proteomic Signatures of 3-Year Progression From Impaired Fasting Glucose to Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care.