Journal of Hematology & Oncology
ctDNA在乳腺癌中的动态监测与治疗指导

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该研究系统评估了ctDNA在晚期和早期乳腺癌中的临床应用价值，为HR+/HER2-乳腺癌的个体化治疗策略提供了关键证据，提示ESR1突变监测可作为治疗切换的分子依据。

 

文献概述

本文《Circulating tumor DNA in breast cancer: updates from SABCS 2025》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了循环肿瘤DNA（ctDNA）在乳腺癌中的最新研究进展，重点聚焦于其在晚期和早期疾病中的预后与预测价值。文章回顾了多项在SABCS 2025上报告的关键临床研究，包括SERENA-6、CAPItello-291、INAVO120、EMBER-3及PALLAS等，全面梳理了ctDNA从技术验证迈向临床应用的里程碑式进展。这些研究共同表明，ctDNA不仅可作为分子残留病（MRD）的敏感标志物，还可用于实时指导治疗决策，尤其是在HR+/HER2-乳腺癌中。通过检测ESR1、PIK3CA、TP53等关键驱动基因的突变状态，ctDNA为实现精准干预提供了非侵入性窗口。

背景知识

1. 该研究解决的HR+/HER2-乳腺癌痛点在于，尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了晚期患者的无进展生存期（PFS），但耐药不可避免，且缺乏动态监测手段以提前识别治疗失败。此外，在早期阶段，传统影像学难以在复发前识别高风险患者，导致干预时机滞后。
2. 目前ctDNA的研究瓶颈包括：不同检测平台（如肿瘤知情vs.肿瘤-agnostic）的敏感性与特异性差异、低肿瘤shedding导致的假阴性、以及缺乏前瞻性干预试验证明MRD指导治疗可改善总生存。此外，ESR1突变的克隆演化动力学及其对内分泌治疗选择的影响仍需深入解析。
3. 选题切入点在于利用高灵敏度ctDNA检测技术（如Guardant360、Signatera）在多个大型前瞻性队列中验证其临床实用性，尤其是在SERENA-6试验中首次实现基于ESR1突变的ctDNA动态监测触发治疗转换，从而将ctDNA从预后工具升级为预测性生物标志物。这一策略为克服内分泌耐药提供了可操作路径。

 

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研究方法与核心实验

作者综合分析了多项在SABCS 2025上公布的前瞻性临床试验数据，涵盖晚期与早期乳腺癌两大场景。在晚期HR+/HER2-乳腺癌中，SERENA-6试验采用商业化的hybrid-capture ctDNA检测（Guardant360 CDx）对接受一线AI+CDK4/6i治疗的患者进行每2–3个月的纵向监测，一旦检测到ESR1突变即切换至camizestrant。该设计验证了ctDNA作为实时生物标志物的可行性。此外，CAPItello-291和INAVO120研究则利用广谱ctDNA测序（Guardant Infinity™、FoundationOne® Liquid CDx）识别PIK3CA、AKT1、PTEN等可靶向 alterations，评估capivasertib或inavolisib的疗效。在早期疾病中，PHERGain、NSABP B-59、PALLAS、c-TRAK-TN等研究采用肿瘤知情（如Signatera）或甲基化-based（如Guardant Reveal™）方法，在新辅助或辅助阶段监测MRD状态，评估其对复发风险的预测能力。

关键结论与观点

• SERENA-6试验显示，基于ctDNA检测到ESR1突变后提前切换至camizestrant可显著延长PFS（16.6 vs. 9.2个月，HR 0.46），表明ESR1突变具有明确的预测价值，支持ctDNA指导治疗切换
• CAPItello-291和INAVO120研究证实，ctDNA可识别出约10%组织检测阴性的PIK3CA/{{AKT1}}/{{PTEN}} alterations患者，且这些患者对capivasertib或inavolisib联合治疗有显著获益，提示ctDNA在组织不可及或不一致时的临床实用性
• 在早期乳腺癌中，多个研究一致表明术后ctDNA阳性（MRD+）与极高复发风险相关，如PALLAS研究中ctDNA+患者5年远处DFS仅为~30%，而阴性者高达>93%，强调MRD作为强预后标志物的潜力
• 尽管ctDNA动态变化（如早期下降≥50% VAF）与更好结局相关，如EMBER-3和MONALEESA分析所示，但目前尚缺乏足够证据支持其用于治疗选择，提示需更多前瞻性干预试验验证其预测效用

研究意义与展望

从科研视角看，该综述凸显了ctDNA在药物开发中的双重角色：一方面，作为药效动态监测工具，可用于早期评估治疗响应；另一方面，在MRD背景下，ctDNA阳性可作为高风险人群富集指标，用于设计“治疗升级”或“治疗拦截”试验，加速新药开发进程。

在临床监测层面，ctDNA为实现个体化随访提供了新范式，尤其在HR+乳腺癌中，定期检测ESR1突变可提前数月识别内分泌耐药，从而避免无效治疗和毒性暴露。未来需建立标准化检测流程和临界值，推动其纳入临床路径。

对于疾病建模，ctDNA数据可反映肿瘤异质性和克隆演化，有助于构建更真实的乳腺癌进展模型。结合多组学分析，可进一步解析耐药机制，如TP53突变与不良预后的关系，为开发新型组合策略提供理论依据。

 

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结语

ctDNA正迅速从研究工具转变为乳腺癌管理中的关键临床生物标志物。本综述基于SABCS 2025的最新数据，系统论证了其在晚期HR+/HER2-乳腺癌中指导治疗切换的可行性，特别是在SERENA-6试验中实现基于ESR1突变的个体化干预，显著改善PFS。同时，在早期阶段，ctDNA-defined MRD被证实是远端复发的最强预测因子之一，为高风险患者识别和辅助治疗优化提供了分子依据。尽管仍面临检测平台差异、标准化缺失和前瞻性干预证据不足等挑战，ctDNA已展现出重塑乳腺癌全程管理的巨大潜力。未来研究应聚焦于MRD引导的治疗升级或降级试验，验证其对总生存的影响。此外，整合ctDNA与其他液体活检标志物（如CTC、外泌体）将有助于构建更全面的动态监测体系。从实验室到临床，ctDNA正逐步成为连接分子诊断与精准治疗的桥梁，有望在未来成为HR+/HER2-乳腺癌照护体系的基石之一。

 

Iris Zhi, Xianghui Zou, Min Sun, Shridar Ganesan, and Cynthia Ma. Circulating tumor DNA in breast cancer: updates from SABCS 2025. Journal of Hematology & Oncology.