Journal of Clinical Oncology
ALLO-316：靶向[[CD70]]的同种异体CAR-T细胞疗法在晚期肾细胞癌中的I期临床研究

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该研究为肾细胞癌的免疫治疗提供了新的临床策略，特别是在克服自体CAR-T制备瓶颈和实体瘤微环境抑制方面，对CAR-T细胞疗法的开发具有重要启发。

 

文献概述

本文《Allogeneic CD70-Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma: Results From the Phase I TRAVERSE Trial》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法ALLO-316在晚期肾细胞癌（ccRCC）患者中的安全性和初步疗效。研究采用剂量递增与扩展设计，评估了不同淋巴清除方案和CAR-T细胞剂量的组合，并深入分析了生物标志物与疗效的相关性。结果表明，ALLO-316在高表达CD70的患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，为实体瘤的CAR-T治疗提供了重要概念验证。

背景知识

晚期肾细胞癌（ccRCC）在对免疫检查点抑制剂（ICIs）和VEGFR靶向治疗耐药后，治疗选择极为有限，患者预后差，亟需新的治疗策略。尽管自体CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中取得突破，但其在实体瘤中的应用受限于T细胞耗竭、浸润障碍及免疫抑制性微环境。此外，自体CAR-T制备周期长、成本高，限制了可及性。同种异体CAR-T（即“现货型”）有望解决这一问题，但面临宿主免疫系统介导的异体排斥（graft-versus-host disease, GVHD）和CAR-T细胞持久性差的挑战。因此，如何设计既避免GVHD又能抵抗宿主免疫清除的CAR-T产品，是当前肿瘤免疫治疗的核心瓶颈。本研究的切入点在于开发一种靶向CD70的同种异体CAR-T细胞产品ALLO-316，其通过基因编辑敲除T细胞受体（TCR）和CD52，不仅预防GVHD，还可与抗-CD52抗体联合使用以增强淋巴清除。更重要的是，ALLO-316被设计为可靶向清除表达CD70的宿主T细胞，这些T细胞可能介导异体排斥，从而实现“自保护”扩增，为克服实体瘤中CAR-T疗法的持久性难题提供了创新机制。

 

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研究方法与核心实验

研究采用多中心、开放标签的Ia/b期临床试验（TRAVERSE, NCT04696731），纳入51名对ICIs和VEGFR-TKI治疗进展的晚期ccRCC患者。Ia期采用改良的3+3设计，评估不同剂量的ALLO-316（40–240×10⁶）和两种淋巴清除方案：氟达拉滨/环磷酰胺（FC）或联合抗-CD52抗体ALLO-647（FCA）。Ib期在确定推荐剂量后进行扩展，使用FC方案和80×10⁶ CAR-T细胞。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和不良事件（AE），次要终点包括客观缓解率（ORR）、DOR、OS及CAR-T细胞扩增动力学。通过流式细胞术、qPCR和RNA原位杂交等技术分析CAR-T细胞在体内的扩增、持久性和肿瘤浸润情况，并利用IHC评估肿瘤组织的CD70表达水平（TPS）。

关键结论与观点

• 在Ib期患者中，ALLO-316的客观缓解率达25.0%，而在CD70高表达（TPS≥50%）的亚组中，ORR提升至31.3%，表明CD70表达水平是预测疗效的关键生物标志物，对后续临床试验设计具有重要指导意义。
• ALLO-316治疗后，患者体内CAR-T细胞的扩增（Cmax和AUC）在应答者中显著高于非应答者，且CAR-T细胞成功浸润肿瘤组织，提示CAR-T细胞的体内扩增动力学是疗效的潜在预测因子，对后续药效监测具有重要指导意义。
• 尽管FCA方案因观察到2例DLT（包括1例5级心源性休克）而被终止，但FC方案联合80×10⁶ CAR-T细胞的安全性可控，主要3级以上AE为血液学毒性，未发生GVHD，表明该方案在避免免疫排斥的同时具有可接受的安全性，对后续CAR-T细胞疗法的开发具有重要指导意义。
• 研究发现，CAR-T细胞的扩增在CD70高表达肿瘤患者中趋势更强，且ALLO-316可通过靶向宿主CD70+ T细胞来抵抗排斥，这一“自保护”机制为克服同种异体CAR-T在实体瘤中的持久性难题提供了新思路，对后续实体瘤免疫治疗具有重要指导意义。

研究意义与展望

该研究首次在实体瘤中展示了同种异体CAR-T细胞的显著抗肿瘤活性，打破了CAR-T疗法在实体瘤中的疗效瓶颈，为肾细胞癌的治疗格局带来了新希望。其创新的“自保护”设计为下一代通用型CAR-T产品的开发提供了重要蓝图，推动了“现货型”细胞疗法的临床转化。未来研究应探索ALLO-316在更前线治疗中的潜力，以及联合其他免疫疗法的可能性。

 

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结语

TRAVERSE研究为晚期肾细胞癌的治疗提供了重要的新选择。ALLO-316作为一种“现货型”CAR-T疗法，不仅克服了自体CAR-T制备的障碍，更通过独特的“自保护”机制在高表达CD70的患者中实现了持久的肿瘤控制。其可控的安全性和显著的疗效，标志着同种异体CAR-T细胞疗法在实体瘤领域迈出了关键一步。从实验室到临床，该研究验证了靶向CD70的合理性与CAR-T细胞在实体瘤微环境中的适应性，为未来精准免疫治疗的开发树立了标杆。随着更多生物标志物驱动的细胞疗法进入临床，ALLO-316有望成为晚期肾细胞癌照护体系中的重要组成部分，为患者带来更长的生存和更好的生活质量。

 

Samer A Srour, Jad Chahoud, Alexandra Drakaki, Sumanta Pal, and Ritesh R Kotecha. Allogeneic CD70-Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma: Results From the Phase I TRAVERSE Trial. Journal of Clinical Oncology.