Journal of Clinical Oncology
Radium-223联合卡博替尼治疗肾细胞癌骨转移的II期随机试验

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该研究为mRCC伴骨转移患者的骨靶向治疗策略提供了关键临床证据，提示需重新评估放射性核素联合靶向治疗的适用人群与时机，对骨转移相关临床试验设计具有直接参考价值。

 

文献概述

本文《Phase II Randomized Trial of Radium-223 Dichloride and Cabozantinib in Patients With Renal Cell Carcinoma With Bone Metastases: RADICAL (Alliance A031801)》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了在转移性肾细胞癌（mRCC）伴骨转移（BM）患者中，将α粒子发射体Radium-223与多靶点酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib联合使用的疗效与安全性。研究采用随机对照设计，旨在评估该组合是否能延长无症状性骨骼事件生存期（SSE-FS），为当前骨转移管理策略提供高级别证据。

背景知识

肾细胞癌（RCC）骨转移发生率约为30%，且与较差生存和高发症状性骨骼事件（SSE）相关。传统上，骨转移以溶骨性破坏为主，但近年研究揭示其微环境涉及成骨与破骨双重异常，为联合靶向骨微环境和肿瘤细胞的治疗策略提供理论依据。当前标准治疗中，cabozantinib已被证实可改善mRCC患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS），尤其在骨转移亚组中疗效显著，可能与其抑制MET、VEGFR2等通路有关。然而，如何进一步延缓骨相关并发症、提升生活质量仍是未满足的临床需求。尽管在前列腺癌中Radium-223显著改善了骨转移患者的OS和SSE时间，但其在mRCC中的作用尚不明确，且前期研究提示联合VEGF靶向治疗可能安全。因此，该研究旨在验证Radium-223能否在cabozantinib基础上进一步改善SSE-FS，填补该领域前瞻性数据空白。

 

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研究方法与核心实验

本研究为II期、开放标签、随机对照试验（RADICAL, NCT04071223），纳入98例具有≥1处骨转移的mRCC患者，按1:1比例随机分配至cabozantinib联合Radium-223组或单用cabozantinib组。主要终点为SSE-FS，定义为从随机化至首次发生SSE或全因死亡的时间。SSE包括骨痛放疗、病理性骨折、脊髓压迫或骨相关手术。研究采用分层设计，依据IMDC风险、是否使用抗骨吸收治疗（OTT）、既往治疗状态及基线阿片类药物使用进行分层。Radium-223以1.49 mCi/kg每4周一次静脉输注，最多6个周期；cabozantinib在联合组起始剂量为40 mg/天，若无3级以上毒性可升至60 mg/天，单药组直接使用60 mg/天。所有患者均需接受OTT（双膦酸盐或地诺单抗），除非有禁忌。关键实验设计还包括预先设定的中期无效性分析，在50%预期事件数时进行，若分层风险比（sHR）>1.0则提前终止。

关键结论与观点

• 主要终点SSE-FS未改善：联合组中位SSE-FS为16.7个月，单药组为17.6个月（sHR 1.46, 90% CI 0.86–2.51, P=0.12），表明Radium-223未能在cabozantinib基础上延长无症状性骨骼事件生存期。该结果提示在当前标准管理背景下，添加Radium-223未能提供额外骨骼保护，需重新评估其在mRCC骨转移中的定位。
• OS数据存在不确定性：联合组中位OS为28.3个月，单药组为19.7个月（sHR 1.40, 95% CI 0.70–2.79），但因样本量小、随访时间短，置信区间宽泛，无法得出明确生存差异结论。这一趋势需在更大样本中验证，可能反映交叉治疗或后续治疗影响。
• PFS与ORR相似：两组中位PFS分别为10.3 vs 10.5个月（sHR 1.37），ORR为19.4% vs 25.0%（P=0.78），提示Radium-223未增强cabozantinib的全身抗肿瘤活性，符合其局部骨靶向机制。
• 安全性可控但血液学毒性增加：≥3级不良事件发生率两组相近（69.6% vs 75.5%），但联合组贫血、淋巴细胞减少等血液学毒性更常见，提示需加强血液监测，尤其在骨转移广泛患者中。
• 低SSE发生率影响统计效能：研究中SSE发生率低于预期，可能与普遍使用OTT和早期姑息放疗有关，这削弱了检测组间差异的能力，提示未来骨靶向试验需考虑更敏感终点或富集高危人群。

研究意义与展望

该研究是首项评估放射性核素联合靶向治疗在mRCC骨转移中的随机试验，虽未达到主要终点，但其阴性结果具有重要临床指导意义。它提示在当前综合管理策略下，Radium-223未能进一步降低骨骼并发症，可能与现有OTT已显著改善骨骼健康有关。未来研究应探索更具侵袭性骨病表型的患者亚群，或开发新型骨靶向剂。此外，研究中OS趋势值得进一步探索，或可考虑在特定IMDC风险组中验证。从机制角度看，需更深入理解mRCC骨转移微环境异质性，以指导精准骨靶向治疗。

 

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结语

本研究系统评估了Radium-223联合cabozantinib在mRCC骨转移患者中的疗效与安全性，结果显示该组合未能改善无症状性骨骼事件生存期，尽管安全性可控。这一结果强调了在当代治疗背景下，骨转移管理已显著进步，传统放射性核素可能难以在已接受OTT和靶向治疗的患者中提供额外获益。研究凸显了优化患者选择、精准定义高危骨转移表型的重要性。未来应聚焦于开发更有效的骨靶向策略，如针对TGF-β、RANKL或免疫微环境的新型制剂，并结合生物标志物指导治疗。该研究为后续临床试验设计提供了关键参考，推动了对mRCC骨转移综合管理策略的深入思考，为改善患者长期生存和生活质量奠定了循证基础。

 

Rana R McKay, Karla V Ballman, Pamela J Atherton, Daniel George, and Toni K Choueiri. Phase II Randomized Trial of Radium-223 Dichloride and Cabozantinib in Patients With Renal Cell Carcinoma With Bone Metastases: RADICAL (Alliance A031801). Journal of Clinical Oncology.