Journal of Hematology & Oncology
新型BTK抑制剂与降解剂在复发/难治性CLL/SLL中的研究进展

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该研究系统评估了多种新型BTK靶向疗法在高度难治性CLL/SLL患者中的疗效与安全性，为克服BTK抑制剂耐药后的临床策略提供了关键证据，提示BTK降解剂可能成为后续治疗的重要选择。

 

文献概述

本文《Novel BTK inhibitors and degraders for relapsed/refractory CLL/SLL: latest updates from ASH 2025 annual meeting》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了在ASCO 2025年会上公布的针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的新型BTK靶向药物的最新临床进展。研究聚焦于下一代非共价BTK抑制剂、双靶点激酶抑制剂以及BTK降解剂，旨在解决当前BTK抑制剂耐药导致的疾病进展问题。文章通过汇总多项I期临床试验数据，揭示了这些新兴疗法在携带BTK突变（如C481S）或PLCG2突变等耐药相关突变（RAM）患者中的显著抗肿瘤活性和可控毒性谱，为后续临床开发提供了坚实基础。

背景知识

CLL/SLL是一种常见的成人白血病类型，其发病机制高度依赖于B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活。BTK作为该通路的核心激酶，已成为治疗CLL/SLL的关键靶点。尽管共价BTK抑制剂（如伊布替尼）显著改善了患者预后，但长期使用后仍不可避免地出现耐药，主要源于BTKC481S突变或PLCG2激活突变。此外，非C481突变亦可导致耐药，形成高度难治性疾病状态。目前，尽管非共价BTK抑制剂（如pirtobrutinib）可克服C481S突变，但仍有部分患者进展，亟需更高效的靶向策略。因此，开发能够有效靶向多种BTK突变状态的新型药物，特别是能降解BTK蛋白的降解剂，成为当前研究热点。本研究正是基于这一未满足的临床需求，系统评估了多种处于早期临床阶段的BTK靶向新药，涵盖BTK抑制剂与降解剂，探索其在多线治疗后患者的疗效与安全性。

 

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研究方法与核心实验

研究汇总了五项正在进行的I期临床试验，纳入了经多线治疗的复发/难治性CLL/SLL患者，评估了四种新型BTK靶向药物：非共价BTK抑制剂docirbrutinib与rocbrutinib、双靶点LYN/BTK抑制剂birletinib以及两种BTK降解剂bexobrutideg和BGB-16673。各试验均采用剂量递增与扩展设计，主要终点包括安全性、推荐II期剂量（RP2D）和客观缓解率（ORR）。研究通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测BTK突变状态，并分析不同分子亚组的疗效差异。关键证据显示，docirbrutinib在携带BTKL528W等激酶死亡突变的患者中仍保持靶点结合活性，且未见房颤或高血压等典型毒性；rocbrutinib在既往接受过共价BTK抑制剂的患者中显示出持久缓解，中位无进展生存期达28.1个月；birletinib在多重耐药患者（包括曾接受BCL2i与BTK降解剂）中仍实现84%的ORR；而两种BTK降解剂均在高危亚组（如TP53突变、del(17p)、≥4线治疗）中诱导快速且深度缓解，且毒性可控。

关键结论与观点

• docirbrutinib在23例CLL/SLL患者中达到40%的ORR，且对BTK野生型及多种耐药突变均有效，提示其作为广谱BTK抑制剂的潜力，适用于携带BTK突变的难治性患者群体，为后续开展II期验证试验提供剂量依据。
• rocbrutinib在41例患者中显示出91.7%的ORR，且中位PFS达28.1个月，表明其在真实世界中对既往BTKi暴露患者具有持久疗效，支持其作为后线治疗的选择，尤其适用于存在C481突变的患者。
• birletinib在42例高度难治患者中实现84%的ORR，且对曾接受BCL2i或BTK降解剂的患者仍有效，说明其通过双重抑制LYN和BTK可克服多种耐药机制，提示LYN通路在BTKi耐药中的补偿作用，值得进一步探索其在多重耐药环境中的应用。
• bexobrutideg在68例患者中达到83.3%的ORR，且在高危亚组中亦有响应，中位PFS尚未达到，表明BTK降解剂可通过蛋白降解机制克服传统抑制剂耐药，尤其适用于存在BTK或PLCG2突变的患者，提示蛋白降解策略在CLL/SLL治疗中的广阔前景。
• BGB-16673在78例患者中实现94.4%的ORR，且在三重难治（cBTKi、BCL2i、ncBTKi）患者中仍有效，尽管≥3级不良事件发生率较高，但其在del(17p)、TP53突变等高危亚组中的深度响应凸显了BTK降解剂的强效性，支持其作为末线治疗的潜力。

研究意义与展望

该研究系统揭示了多种新型BTK靶向药物在复发/难治性CLL/SLL中的临床活性，特别是BTK降解剂在多重耐药患者中展现出前所未有的缓解深度，提示其可能成为未来治疗算法中的关键组成部分。这些数据为开发针对BTK耐药的精准治疗策略提供了高级别证据，推动了从抑制到降解的治疗范式转变。未来研究应进一步探索这些药物的联合方案、耐药机制演变以及最小残留病（MRD）导向的治疗停药策略，以实现功能性治愈。

 

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结语

本研究全面总结了2025年ASH年会上公布的多项针对复发/难治性CLL/SLL的新型BTK靶向疗法的早期临床数据，涵盖下一代非共价抑制剂、双靶点抑制剂与蛋白降解剂。结果显示，这些新兴药物在携带BTK耐药突变或高危分子特征的患者中均展现出显著疗效，尤其是BTK降解剂在多重难治患者中诱导深度且持久缓解，凸显其克服传统耐药机制的独特优势。从实验室到临床转化的视角看，这些进展不仅丰富了CLL/SLL的治疗武器库，也为开发基于BTK突变谱的个体化治疗路径奠定了基础。未来，随着更多II/III期数据成熟，这些药物有望重塑CLL/SLL的治疗格局，提升高危患者的长期生存，成为现代精准血液肿瘤学的重要基石。

 

Pritika Sharma, Heng Jiang, and Delong Liu. Novel BTK inhibitors and degraders for relapsed/refractory CLL/SLL: latest updates from ASH 2025 annual meeting. Journal of Hematology & Oncology.