Circulation
全表观基因组关联研究揭示炎症通路在腹主动脉瘤中的核心作用
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本研究为 腹主动脉瘤 的早期筛查提供了基于 DNA 甲基化的新型生物标志物，提示在实验设计中应重点关注 AP-1 和 NF-κB 相关炎症通路的验证。
文献概述
本文《Epigenome-Wide Association Study of Abdominal Aortic Aneurysm Identifies Central Role for Inflammatory Pathways》，发表于《Circulation》杂志，系统探讨了腹主动脉瘤（AAA）发病机制中尚未被充分理解的表观遗传因素。研究利用百万退伍军人计划（MVP）的大规模队列，通过全表观基因组关联分析（EWAS）结合孟德尔随机化（MR），成功识别了与 AAA 发病具有因果关系的 DNA 甲基化位点，并深入解析了其背后的炎症调控网络。背景知识
腹主动脉瘤（腹主动脉瘤）是一种致命的血管疾病，其特点是腹主动脉直径超过 3 厘米，且在破裂前往往无症状，一旦破裂死亡率极高。目前，临床缺乏能够阻止动脉瘤进展的药物疗法，主要依赖手术修复和传统心血管风险因素控制。DNA 甲基化 作为记录环境暴露（如吸烟）的分子整合器，被认为是连接环境因素与疾病风险的关键桥梁。然而，驱动 腹主动脉瘤 发生的具体表观遗传机制尚不明确，特别是哪些特定的 CpG 位点及其调控的 基因 通路在疾病进程中起决定性作用，仍是当前研究的瓶颈。本研究切入点在于利用大规模人群数据，区分因果性甲基化改变与伴随现象，并聚焦于 炎症通路 和 脂代谢 在 AAA 表观遗传调控中的核心地位，为寻找新的治疗靶点和预测标志物提供理论依据。
研究方法与核心实验
作者首先利用 VA 百万退伍军人计划（MVP）队列，对 1,324 例新发 腹主动脉瘤 患者和 42,065 例对照进行了全表观基因组关联研究（EWAS），筛选出 1,253 个显著相关的 CpG 位点。为了确立因果关系，研究进一步进行了孟德尔随机化（MR）分析，利用 cis-meQTL 作为工具变量，验证了 143 个位点的因果效应。在功能注释方面，研究整合了染色质状态、转录因子（TF）结合位点分析，并利用 eQTM 技术将甲基化变化与 基因表达 关联。此外，研究还构建了网络 MR 模型，测试了 脂代谢 特征和 炎症蛋白 在 CpG 与 腹主动脉瘤 关联中的中介作用，并最终开发并验证了基于甲基化的风险评分（MRS）。关键结论与观点
研究意义与展望
该发现表明，针对 AP-1 和 NF-κB 通路的干预可能成为治疗 腹主动脉瘤 的新策略。同时，基于 DNA 甲基化 的预测模型为 临床监测 提供了超越传统风险因素的工具，有助于在动脉瘤破裂前识别高危人群。此外，研究揭示的 脂代谢 与 炎症 的交互作用为 药物开发 提供了新的联合治疗思路，特别是针对 MMP9 等基质金属蛋白酶的抑制剂研发。
结语
本研究通过大规模表观基因组学分析，首次系统性地描绘了 腹主动脉瘤 的表观遗传图谱，确立了 炎症通路 特别是 AP-1 和 NF-κB 信号在疾病发生中的核心地位。研究不仅识别了具有因果关系的 DNA 甲基化 标志物，还揭示了 脂代谢 和特定 炎症蛋白 在其中的中介机制，为理解 腹主动脉瘤 的复杂病因提供了新的分子视角。从实验室到临床的转化来看，这些发现为开发新型 药物靶点 和构建高精度的风险预测模型奠定了坚实基础，有望改变当前 腹主动脉瘤 仅靠手术干预的被动局面，推动疾病管理向早期预防和精准干预转变，从而显著改善患者的预后和生存率。
