Ldlr-KO 基因敲除小鼠

下单100%中奖,最高可得千元京东卡
复苏/繁育服务
产品名称

Ldlr-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02873

品系全称

C57BL/6JCya-Ldlrem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16835-Ldlr-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ldlr-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02873) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
low density lipoprotein receptor
基因别称
Hlb301
染色体号
Chr 9 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010700 | Ensembl: ENSMUST00000034713
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~17
敲除长度
~15.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96765Homozygous targeted mutants exhibit 2X higher total plasma cholesterol and 7-9X higher IDL and LDL levels on a normal diet compared to controls. On a high cholesterol diet, mutant effects dramatically increase and mice develop xanthomatosis and atherosclerosis.

发表文献

PLOS Pathogens
2026-07-30
The residue 86 of the Getah virus E2 glycoprotein mediates both glycosaminoglycan- and LDLR-dependent infection
1
低密度脂蛋白受体(LDLR)基因编码一种细胞表面糖蛋白,该蛋白在胆固醇稳态和脂蛋白代谢中发挥关键作用。LDLR的主要功能是通过与其配体结合并介导其内吞作用,从而调节细胞对低密度脂蛋白(LDL)的摄取。LDLR家族还包括其他成员,如极低密度脂蛋白受体(VLDLR)和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRPs),这些蛋白也参与脂蛋白的转运和内吞作用。此外,LRP6是LDLR家族中的一个独特成员,它作为Wnt信号传导的共受体发挥作用,并在脂蛋白和甘油三酯(TG)清除、葡萄糖稳态和动脉粥样硬化中发挥关键作用。LDLR家族蛋白在多种代谢性危险因素的发病机制中发挥着重要作用,因此它们已成为代谢综合征和动脉粥样硬化的新型治疗靶点[1]。

家族性高胆固醇血症(FH)是一种由LDLR基因突变引起的遗传性疾病,表现为高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和早期冠心病的高风险。FH的诊断通常基于个人和家族史、体格检查结果和高LDL胆固醇浓度的测定。LDLR基因突变可导致LDLR功能受损,进而导致LDL清除减少和胆固醇水平升高。然而,在20-40%的FH患者中,没有发现LDLR、APOB和PCSK9基因的结构改变。最近的研究发现,这些基因的启动子区域高甲基化可能与FH表型的发生有关[2]。此外,PCSK9基因突变也会导致家族性高胆固醇血症,而PCSK9编码的蛋白质则是一种新的亚基,在肝脏中高度表达,并参与胆固醇稳态的调节[3]。

在意大利进行的一项研究中,研究人员对1018例临床诊断为ADH的患者进行了LDLR、PCSK9基因和APOB基因的重新测序。研究结果显示,在832名受试者中检测到了突变,其中97.4%为LDLR基因突变,2.2%为APOB基因突变,0.36%为PCSK9基因突变。此外,研究人员还发现了237个LDLR突变(其中45个是之前未报道的),4个APOB基因突变和3个PCSK9基因突变。这些研究结果证实了ADH的遗传和等位基因异质性,并强调LDLR突变类型对ADH-1表型表达的影响[4]。

在一项回顾性分析中,研究人员对528名遗传筛查的FH患者进行了生化指标和临床特征的分析。研究结果显示,在528名患者中,有402名患者(占76.1%)发现了致病变异,包括4名纯合子、17名复合杂合子和1名双杂合子。LDL-胆固醇水平的逐渐升高与患者的遗传状态相关,包括没有致病变异、携带缺陷变异、携带无效变异和携带两个变异的患者。此外,研究发现,携带相同变异的患者之间LDL-胆固醇水平存在较大差异。这些结果表明,遗传诊断可以帮助FH患者的预后评估,并区分不同的遗传状态或变异类型[5]。

在巴西东南部的一项研究中,研究人员对32名诊断为FH的患者进行了LDLR基因编码区域的测序。研究结果显示,在32名患者中发现了20个突变,包括同义、错义和内含子突变。其中,6个突变被鉴定为致病性突变(D178Y、C184Y、S326C、C681X、IVS7+10G>C和IVS11-10G>A)。此外,研究人员还发现了一个之前未报道的内含子突变(IVS11-63C>A)。这些研究结果支持了LDLR基因突变类型的广泛分布,并建议在FH的诊断中,除了LDLR基因,还应该筛查APOB和PCSK9基因的突变[6]。

在希腊西北部的一项研究中,研究人员对254例临床诊断为FH的患者进行了LDLR基因突变筛查。研究结果显示,在254例患者中,有169例发现了一种LDLR基因突变。此外,研究人员还对40例随机选择的患者的APOB、ARH和PCSK9基因进行了测序,但没有发现这些基因的功能性突变。这些结果表明,FH在希腊西北部存在明显的遗传异质性,至少有10种LDLR基因突变存在于研究人群中。其中一种突变虽然罕见,但在此研究中首次被报道。这些突变检测对于设计大规模的人群筛查计划具有重要意义,以便在地区内促进心血管疾病的一级和二级预防[7]。

在LDLR基因敲除小鼠的高胆固醇饮食模型中,腺相关病毒(AAV)2/8-hFOXP3基因治疗表现出显著的抗动脉粥样硬化疗效。研究发现,hFOXP3基因传递与显著降低高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化相关,表现为更大的主动脉横截面积、更薄的主动脉壁厚度和较低的主动脉收缩期血流速度。此外,这些测量值与正常饮食对照组动物非常相似。这些数据强烈表明,AAV/hFOXP3传递具有显著的抗动脉粥样硬化治疗效果,并进一步表明FOXP3可能是一种有潜力的治疗基因[8]。

UMD-LDLR数据库是一个定制软件,旨在列出所有LDLR基因突变,并提供分析这些突变在核苷酸和蛋白质水平上的手段。该数据库已根据人类基因突变命名工作组(Nomenclature Working Group for human gene mutations)的建议进行了修改。目前,UMD-LDLR数据库包含840个条目,其中490个是新的条目。点突变占LDLR基因突变总数的90%,其余主要是大片段的重排,这主要是由于Alu序列的存在。此外,该软件还实现了三个新的程序,为用户提供13种排序工具。除了数据库,还有一个网站提供关于多态性、主要重排和启动子突变的详细信息。这两个资源都可以帮助研究LDLR的科学家检查他们的突变并识别新的突变,并极大地促进对功能类别/基因型关系和基因型/表型相关性的理解[9]。

综上所述,LDLR基因在胆固醇稳态和脂蛋白代谢中发挥关键作用。LDLR基因突变导致家族性高胆固醇血症,而其他基因如APOB和PCSK9的突变也与FH的发生有关。此外,LDLR家族的其他成员如VLDLR和LRPs也参与脂蛋白的转运和内吞作用。研究结果表明,LDLR基因突变类型对FH的表型表达具有重要影响,而基因诊断可以帮助FH患者的预后评估。此外,LDLR基因敲除小鼠模型的研究为FH的治疗提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Go, Gwang-Woong, Mani, Arya. 2012. Low-density lipoprotein receptor (LDLR) family orchestrates cholesterol homeostasis. In The Yale journal of biology and medicine, 85, 19-28. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22461740/
2. Zorzo, R A, Suen, V M M, Santos, J E, Krieger, J E, Liberatore-Jr, R D R. 2023. LDLR gene's promoter region hypermethylation in patients with familial hypercholesterolemia. In Scientific reports, 13, 9241. doi:10.1038/s41598-023-34639-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37286669/
3. Abifadel, Marianne, Varret, Mathilde, Rabès, Jean-Pierre, Seidah, Nabil G, Boileau, Catherine. . Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. In Nature genetics, 34, 154-6. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12730697/
4. Bertolini, Stefano, Pisciotta, Livia, Rabacchi, Claudio, Averna, Maurizio, Calandra, Sebastiano. 2013. Spectrum of mutations and phenotypic expression in patients with autosomal dominant hypercholesterolemia identified in Italy. In Atherosclerosis, 227, 342-8. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23375686/
5. Di Taranto, Maria Donata, Giacobbe, Carola, Palma, Daniela, Di Minno, Matteo Nicola Dario, Fortunato, Giuliana. 2021. Genetic spectrum of familial hypercholesterolemia and correlations with clinical expression: Implications for diagnosis improvement. In Clinical genetics, 100, 529-541. doi:10.1111/cge.14036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297352/
6. Molfetta, G A, Zanette, D L, Santos, J E, Silva, W A. 2017. Mutational screening in the LDLR gene among patients presenting familial hypercholesterolemia in the Southeast of Brazil. In Genetics and molecular research : GMR, 16, . doi:10.4238/gmr16039226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28873201/
7. Diakou, Maria, Miltiadous, George, Xenophontos, Stavroulla L, Cariolou, Marios A, Elisaf, Moses. 2011. Spectrum of LDLR gene mutations, including a novel mutation causing familial hypercholesterolaemia, in North-western Greece. In European journal of internal medicine, 22, e55-9. doi:10.1016/j.ejim.2011.01.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21925044/
8. Cao, M, Theus, S A, Straub, K D, Chiriva-Internati, M, Hermonat, P L. 2015. AAV2/8-humanFOXP3 gene therapy shows robust anti-atherosclerosis efficacy in LDLR-KO mice on high cholesterol diet. In Journal of translational medicine, 13, 235. doi:10.1186/s12967-015-0597-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26187646/
9. Villéger, Ludovic, Abifadel, Marianne, Allard, Delphine, Boileau, Catherine, Varret, Mathilde. . The UMD-LDLR database: additions to the software and 490 new entries to the database. In Human mutation, 20, 81-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12124988/

发表文献

点击查看发表文献 >>