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本研究首次在真实世界中系统性分析不明原因脾肿大患者的潜在病因，揭示溶酶体贮积病（如戈谢病）在脾肿大中的显著比例，为临床诊断提供实用参考。
脾肿大（splenomegaly, SM）是一种罕见体征，在普通人群中发生率约为0.3%-2%，其病因多样，包括血液系统疾病、肝脏疾病、感染及炎症性疾病等。然而，部分患者的脾肿大病因在初步检查后仍无法明确，给临床医生的诊断带来挑战。既往研究显示，4%-10%的脾肿大患者病因不明，部分甚至接受诊断性脾切除以明确病因，但该方法伴随较高的术后并发症率。因此，探索不明原因脾肿大的潜在病因及优化诊断流程具有重要临床价值。本研究基于法国多中心、前瞻性观察性研究（SMS研究），纳入505名15岁以上、脾脏长度≥13 cm的脾肿大患者，排除常见病因后，随访至确诊或18个月。研究旨在评估戈谢病及其他罕见病在不明原因脾肿大中的比例，同时分析诊断流程中的关键临床及生物学因素，以期为临床医生提供更精准的诊断策略。
本研究共纳入505名患者，其中501名完成随访，最终44.5%的患者（223人）获得明确诊断，其余278名患者脾肿大原因仍不明。研究发现，明确诊断的患者年龄更大（平均55.5岁 vs. 47.6岁，p < 0.001）、脾脏更大（≥18 cm的比例为26.5% vs. 10.4%，p < 0.001）且结构异质性更高（16.9% vs. 6.4%，p = 0.001）。生物学指标方面，明确诊断组血小板水平更低（<100 G/L比例为23.3% vs. 11.9%，p = 0.001）、血红蛋白水平更低（61.4%异常 vs. 33.5%）、白细胞水平更低（29.1%异常 vs. 18.3%，p = 0.004），C反应蛋白（CRP）及γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）水平更高。此外，明确诊断组患者更常出现全身性症状如疲劳、发热、瘙痒及消化系统症状。研究进一步分析不同病因的预测因子，发现：淋巴系统恶性肿瘤与低丙种球蛋白血症、脾脏巨大化、异质性结构、单克隆峰及高龄有关；自身免疫或炎症性疾病则与CRP升高、全身或骨骼症状及活检相关；骨髓增生性肿瘤与高龄、脾脏巨大化、血小板升高及乳酸脱氢酶（LDH）升高有关；门脉高压则与低血小板、高γ-GT、单克隆峰及肝活检相关。在诊断性检查方面，明确诊断组患者主要依赖骨髓穿刺活检（BMTB，52.3%）、影像学及流式细胞术，而未确诊组则接受更多血清学及自身免疫检测。值得注意的是，尽管80.2%的患者接受了戈谢病筛查，仍有22.3%的未确诊患者未接受相关检测，提示该类检测的普及性不足。最终，10名患者被诊断为溶酶体贮积病（2.0%），其中4例为戈谢病（0.8%），2例为Niemann-Pick C型疾病，3例为酸鞘磷脂酶缺乏（ASMD）型。尽管该比例低于预期，但研究仍强调系统性筛查戈谢病的重要性，特别是在脾肿大伴随血小板减少的患者中，因其临床表现高度异质性，难以通过表型预判。此外，研究指出脾脏大小的判定受个体身高及性别影响较大，使用SplenoCalc®工具可优化脾脏大小的判定标准，避免误诊。该研究还强调，不明原因脾肿大患者通常症状较轻、脾脏较小，诊断流程复杂且侵入性检查接受度低，因此可能需要更优化的无创诊断策略。
该研究首次系统性分析了不明原因脾肿大患者的潜在病因，发现44.5%的患者在18个月随访期间获得明确诊断，其中非恶性疾病比例高于血液系统恶性肿瘤（27.1% vs. 17.0%）。溶酶体贮积病在该群体中占2.0%，其中戈谢病为0.8%，提示系统性筛查的必要性。研究还识别出多个诊断预测因子，如年龄、脾脏大小、结构、血小板、CRP及γ-GT水平，可为临床医生提供更有效的诊断策略参考。此外，脾脏大小的判定应结合身高及性别进行标准化评估，避免误判。该研究为脾肿大患者的病因探索及管理提供了真实世界数据，强调优化诊断流程以减少侵入性操作的使用，并提升早期罕见病筛查的效率。
