GFH375挺进结直肠癌中国III期：KRAS G12D竞速进入注册验证深水区

核心进展

据医药魔方10月“中国之声”信息，劲方医药已在中国启动GFH375针对结直肠癌的III期临床试验。GFH375为一款口服KRAS G12D抑制剂，此番推进意味着这条国产G12D管线从早期探索正式迈入注册验证阶段，也让结直肠癌这一G12D突变高发瘤种，率先成为该靶点跑向III期的主战场之一。

关键信息如下：

• III期：GFH375结直肠癌中国III期临床于10月启动
• 靶点：KRAS G12D，KRAS突变中占比最高的亚型之一
• 平台基础：劲方医药的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞已在国内获批，KRAS管线矩阵初步成型

机制价值与赛道判断

KRAS是最早确认的驱动癌基因之一，却因蛋白表面光滑、缺乏结合口袋而长期“不可成药”。G12C的突破依赖半胱氨酸共价结合策略，而G12D的突变位点是天冬氨酸，无法复制共价化学，只能以非共价方式高亲和力楔入switch-II口袋，并选择性作用于突变蛋白、避免干扰野生型KRAS功能，对分子设计成药性提出更高要求。

从疾病图谱看，结直肠癌中约40%患者携带KRAS突变，G12D是其中最常见亚型之一；胰腺癌KRAS突变率接近90%，G12D约占三分之一。不过，G12C抑制剂在肠癌中单药应答有限、需联合EGFR单抗的经验提示：旁路反馈激活是这一瘤种绕不开的机制验证课题。同赛道竞争层面，全球G12D项目多处于I/II期，尚无产品完成注册，海外代表管线以胰腺癌为主要切入口，GFH375选择在结直肠癌直接推进III期，路线本身即是差异化。

核心判断：KRAS G12D的竞争焦点已从“能否做出抑制剂”转向“能否在结直肠癌这类对单药不敏感的瘤种中做出可注册的临床信号”，率先跑通验证路径的项目将定义整个赛道的价值标尺。

对研发策略的启发

对fast-follow团队而言，G12D的早期研发门槛集中在三处。一是分子层面，需在生化与细胞水平同时验证突变选择性，尤其是对野生型KRAS及其他RAS家族成员的选择窗口。二是体内药效层面，模型选择直接决定结论可信度：过表达CDX容易高估疗效，内源性表达的人源肿瘤细胞系、G12D条件性敲入小鼠及患者来源类器官、PDX更能反映真实靶点依赖。三是转化设计，G12D突变富集于后线肠癌人群，需早期布局ctDNA动态监测与联合用药假说，以验证效率换取III期的确定性。

总结与展望

GFH375进入III期，是中国创新药在KRAS这一经典“不可成药”靶点上的又一次纵深推进。若注册路径跑通，将为G12D乃至pan-KRAS方向提供关键参照；若受挫，行业也需重新审视肠癌单药策略与联合方案的边界。可以确定的是，KRAS赛道的竞争正从“先发”转向“验证效率”——谁能在正确的瘤种、用正确的模型回答正确的问题，谁才掌握下一个周期的入场券。