Cell（IF=45.1）丨刘玮/黎浩团队揭示新型蜱传正内罗病毒-湿地病毒关键致病机制

新发蜱传病毒的致病机制解析，对全球公共卫生安全来说是一项紧迫而重大的课题。之前的研究发现，蜱传正内罗病毒（如CCHFV、SFTSV）具有高致病性和致死性，重症病死率可达30%–40%，但目前尚无获批疫苗或特异性抗病毒药物。

近年来，随着监测体系的完善，新发正内罗病毒不断被发现，其中湿地病毒（WELV）是由军事医学研究院刘玮研究员、黎浩研究员团队2019年在中国东北地区首次分离、鉴定并命名的新型蜱传正内罗病毒。临床和动物模型研究表明，WELV可引起肝损伤甚至致死性感染。然而，背后的分子机制尚不清楚。

近日，军事医学研究院刘玮/黎浩团队揭示了湿地病毒通过激活GSDME依赖的细胞焦亡来重塑肝细胞脂质代谢，并最终导致致死性肝脏脂肪变性的完整分子机制。并为重症蜱传病毒感染与急性病毒性肝损伤的精准靶向关键干预提供了原创性理论基础与潜在治疗靶点。这项研究成果于2026年7月发表在《Cell》杂志上。

图片来源：《Cell》

（https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00809-3）

研究材料

在小鼠模型中使用了GSDME基因敲除小鼠（由赛业生物提供，品系名称：C57BL/6JCya-Gsdme^em1/Cya），利用超高效液相色谱法分析了WELV感染后小鼠肝脏脂质代谢产物的变化，利用转录组测序分析WELV感染后小鼠肝脏转录水平的变化。通过测定血清ALT、AST、TAG和FFA水平来评估敲除GSDME对小鼠的肝脏中脂代谢的影响，并通过H&E染色和Oil Red O染色评估肝脏病理变化和脂滴蓄积。在体外试验中则采用GSDME KO huh7细胞进行验证。

研究方法

在本研究中采用了多项技术，利用RNA测序（RNA-seq）对WELV感染的HUVECs、Huh7细胞及小鼠肝脏组织进行转录组测序分析，利用UHPLC-TQMS进行脂质组学分析；利用BioGRID数据库筛选GSDME的候选互作蛋白，并通过RosettaDock进行分子对接模拟。利用小RNA干扰等技术构建敲除和敲降细胞系；利用慢病毒转导构建稳定敲低的肝类器官；利用脂质纳米颗粒（LNP）递送siRNA在体内敲低肝脏CASP3。采用RT-qPCR、Western blot、co-IP、IF、ELISA等检测方法检测转录水平和蛋白水平变化及蛋白互作情况。

技术路线

1. 1

   临床病人肝功能特征分析

2. 2

   WELV感染小鼠模型和细胞系，鉴定WELV诱导的细胞死亡类型

3. 3

   体外解析WELV激活GSDME的上游信号通路

4. 4

   建立GSDME敲除小鼠和LNP-CASP3敲低小鼠模型

5. 5

   通过免疫共沉淀等分子生物学方法，解析GSDME与FASN互作驱动脂质代谢重编程的分子机制

研究结果

基于临床病例特征，研究团队首先明确了致死性WELV感染的核心病理特征：患者多数出现肝功能指标异常、甘油三酯大量累积及系统性过度炎症反应，证实肝脂代谢紊乱是驱动WELV重症化及致死结局的关键环节。依托多维度体内外感染模型，成功构建了WELV感染的双重致病调控网络，填补了领域长期存在的机制空白。

在细胞死亡调控机制层面，研究发现WELV可通过线粒体依赖性内源通路与Fas介导的外源凋亡通路，协同激活肝细胞中GSDME依赖性细胞焦亡。病毒RNA可特异性激活RIG-I/CASP3信号轴，介导GSDME蛋白剪切活化，进而启动肝细胞焦亡、释放大量炎症因子，诱发全身性炎症风暴。同时，研究还发现WELV具有负反馈调控机制：病毒核蛋白可依赖CASP3发生剪切修饰，进而反向抑制焦亡通路的过度激活，从而在病毒复制与宿主免疫应答之间建立动态平衡。

在代谢紊乱致病机制层面，该研究首次在分子水平证实了细胞焦亡与脂质代谢失衡之间的直接关联。机制研究表明，GSDME蛋白N端结构域可直接结合脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN），通过阻断其K48位点的泛素化修饰，抑制FASN蛋白降解，从而驱动肝脏脂质合成异常激活，最终引发致死性肝脂肪变性与严重肝损伤。通过构建GSDME基因敲除小鼠（由赛业生物提供）进行动物实验，进一步验证GSDME基因敲除可阻断WELV感染诱发的细胞焦亡与脂质代谢紊乱，有效保护小鼠免受致死性感染，从而确证GSDME是调控病毒感染重症化进程的核心分子。

研究团队进一步利用临床已获批的caspase抑制剂与FASN抑制剂开展干预实验，结果显示两类药物均可显著改善WELV感染小鼠的肝脏病理损伤，并大幅提高存活率。该结果验证了靶向GSDME上下游通路干预策略的可行性与有效性，凸显其临床转化价值，为重症蜱传病毒感染与急性病毒性肝损伤提供了可快速落地的全新干预方案。

研究结论

图1 驱动正内罗病毒致病机制的“焦亡-代谢轴”^[1]

总之，该项研究重构了正内罗病毒的致病理论体系，首次提出“焦亡-代谢轴”这一致病新范式，突破了既往研究局限于单一炎症反应或细胞死亡通路的分析方式，揭示了GSDME作为连接宿主程序性细胞死亡与脂质代谢紊乱的核心枢纽作用。研究不仅系统阐明了新型蜱传正内罗病毒所致重症肝损伤的分子机制，弥补了该领域的关键理论短板，更为急性病毒性肝损伤的靶向干预策略研发提供了可验证、可拓展的机制理论框架。

参考文献：

[1]Wang C, Zheng X, Zhang Y, Shang X, Qu Q, Li C, Zhang X, Jin N, Liu W, Li H. Gasdermin E couples viral pyroptosis to lethal hepatic lipid accumulation. Cell. 2026 Oct 1;189(20):6387-6405.e9. doi: 10.1016/j.cell.2026.07.011.

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