Bioactive Materials
基于NIR-II聚集诱导发光声敏剂诱导膀胱癌细胞焦亡

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该研究开发了一种具有近红外第二窗口（NIR-II）荧光成像能力的聚集诱导发光（AIE）声敏剂BBTPA，可高效产生活性氧并诱导线粒体损伤，触发肿瘤细胞焦亡和免疫原性细胞死亡，为膀胱癌的声动力免疫治疗提供了新策略。

 

文献概述

本文《NIR-II aggregation-induced emission sonosensitizer for pyroptosis induction in bladder cancer》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了研究人员设计并合成一种新型苯并噻二唑基声敏剂BBTPA，其具备聚集诱导发光（AIE）特性与NIR-II荧光性能。通过自组装构建BBTPA纳米颗粒（NPBBTPA），该系统在超声刺激下高效产生活性氧，引发线粒体损伤，激活caspase-3/GSDME通路，诱导肿瘤细胞焦亡及免疫原性细胞死亡，显著抑制膀胱癌生长，并增强抗肿瘤免疫应答。研究展示了AIE型声敏剂在精准肿瘤治疗中的巨大潜力，尤其为膀胱癌治疗提供了兼具成像与治疗功能的新型平台。

背景知识

膀胱癌具有高复发率和死亡率，当前治疗手段如手术、化疗和放疗常伴随严重副作用且对晚期患者疗效有限，亟需开发精准、低毒的新型疗法。声动力治疗（SDT）利用超声激活声敏剂产生活性氧（ROS），实现深层组织穿透和靶向性治疗，具备非侵入性、安全性高等优势。然而，传统声敏剂易发生聚集导致荧光猝灭（ACQ），降低ROS生成效率，限制治疗效果。聚集诱导发光（AIE）材料则在聚集状态下增强发光，克服ACQ问题，同时具备优异的光稳定性与生物相容性，适用于诊疗一体化。近年来，AIE材料被拓展至NIR-II窗口（1000–1700 nm），该波段成像具有更深的组织穿透深度、更高的空间分辨率和更低背景干扰，有利于实时监测药物分布与治疗响应。焦亡是一种由GSDM蛋白介导的程序性细胞死亡，伴随强烈炎症反应，可激活抗肿瘤免疫。免疫原性细胞死亡（ICD）释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突状细胞成熟与T细胞应答，增强免疫治疗效果。因此，将AIE声敏剂与焦亡/ICD诱导策略结合，有望实现成像引导的高效声动力免疫治疗。该研究正是基于这一前沿思路，设计兼具NIR-II成像与高效声动力活性的AIE声敏剂，用于膀胱癌的精准治疗。

 

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研究方法与实验

研究人员设计并合成了基于苯并噻二唑的D-π-A-π-D型声敏剂BBTPA，其具有强电子受体（苯并双噻二唑）和电子供体（三苯胺），并通过硫酮桥连接。BBTPA表现出典型的AIE特性，在聚集态下荧光显著增强，并在NIR-II区（900–1400 nm）有强发射。为提高水溶性和靶向性，BBTPA与ROS响应性聚合物PMD及DSPE-PEG2000共组装形成纳米颗粒NPBBTPA。通过TEM、DLS等手段表征其形貌、粒径与稳定性。体外实验评估NPBBTPA的细胞摄取、ROS生成能力及对膀胱癌细胞（UMUC3、MB49、T24）的毒性。采用JC-1、Western blot、ELISA等方法检测线粒体膜电位、caspase-3活化、GSDME剪切及炎症因子释放，验证焦亡与ICD效应。RNA-seq分析揭示治疗相关的信号通路变化。在MB49荷瘤小鼠模型中，利用NIR-II成像追踪NPBBTPA的体内分布，并评估其在超声刺激下的抗肿瘤疗效。通过H&E、TUNEL染色观察肿瘤组织病理变化，并利用流式细胞术分析肿瘤微环境中DC成熟、NK细胞活化、TAM极化及CD8+ T细胞浸润，系统评价免疫激活效果。

关键结论与观点

• BBTPA具有AIE特性与NIR-II荧光性能，在856 nm处有强吸收，适用于深层组织成像与声动力治疗
• NPBBTPA在超声刺激下可高效产生活性氧（包括·OH和¹O₂），并通过ROS响应性PMD实现智能解组装
• NPBBTPA能靶向积累于肿瘤组织，在超声作用下显著诱导线粒体损伤，降低膜电位
• NPBBTPA+US处理激活caspase-3，促进GSDME剪切，引发典型的焦亡形态，并释放ATP、LDH及促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-18）
• 该治疗诱导HMGB1释放与CRT外翻，显著促进树突状细胞成熟，增强抗原呈递能力
• 体内实验证实NPBBTPA+US可实现70.5%的肿瘤生长抑制率，并显著增加CD8+ T细胞浸润，激活全身抗肿瘤免疫应答
• RNA-seq分析表明该治疗抑制线粒体代谢通路，同时上调IL-18、CXCL8等免疫刺激因子，重塑肿瘤免疫微环境

研究意义与展望

该研究成功构建了一种兼具NIR-II成像与声动力治疗功能的AIE纳米平台，实现了对膀胱癌的精准可视化治疗。通过诱导焦亡与免疫原性细胞死亡，NPBBTPA不仅直接杀伤肿瘤细胞，还激活适应性免疫应答，具有潜在的远端效应与免疫记忆功能，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新思路。该策略避免了传统光动力治疗受限于组织穿透深度的问题，利用超声实现深层肿瘤的非侵入性治疗，具备良好的临床转化前景。

未来研究可进一步探索该系统在其他实体瘤中的普适性，优化超声参数以提高治疗效率，并评估长期免疫记忆与抗复发能力。结合免疫检查点抑制剂有望实现协同增强疗效。此外，开发多模态成像引导的个体化声动力治疗方案，将有助于推动精准医学发展。该工作为AIE材料在癌症治疗中的应用开辟了新路径，也为声动力免疫治疗提供了创新范式。

 

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结语

本研究报道了一种基于苯并噻二唑的新型AIE声敏剂BBTPA，其在近红外第二窗口（NIR-II）具有强荧光发射，适用于深层组织成像。通过与ROS响应聚合物共组装形成纳米颗粒NPBBTPA，该系统在超声刺激下高效产生活性氧，靶向损伤线粒体，激活caspase-3/GSDME通路，诱导膀胱癌细胞发生焦亡。同时，治疗触发免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟与CD8+ T细胞浸润，激活抗肿瘤免疫应答。动物实验显示NPBBTPA+US可显著抑制肿瘤生长，且具有良好的生物相容性。该工作不仅拓展了AIE材料在声动力治疗中的应用，更提供了一种集NIR-II成像、声动力治疗与免疫激活于一体的多功能平台，为膀胱癌的精准治疗提供了创新策略，具有重要的科学意义与转化潜力。

 

Meixin Shan, Xinwei Wang, Zhu Wang, Haihua Xiao, and Wasilijiang Wahafu. NIR-II aggregation-induced emission sonosensitizer for pyroptosis induction in bladder cancer. Bioactive Materials.