小鼠Ccr2基因：免疫细胞的“导航仪”与疾病治疗新靶点
一、基因解码：Ccr2的发现与早期探索
（一）从“无名基因”到免疫调控新星
2010年，宁夏医科大学赵薇团队首次成功构建了小鼠Ccr2基因的真核表达载体，并在RAW264.7巨噬细胞中实现稳定表达 [1]。这一基础研究为后续揭示Ccr2的功能奠定了关键基石。科学家发现，Ccr2编码的CCR2蛋白是一种G蛋白偶联受体，像“信号接收器”一般定位于单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞表面，专门识别趋化因子CCL2（又称MCP-1）。当CCL2与CCR2结合时，会触发一系列信号通路，如同启动“导航系统”，引导免疫细胞向炎症部位迁移[2]。早期研究初步勾勒出Ccr2在免疫细胞募集中的核心作用，但其在复杂疾病中的具体机制仍待深入挖掘。
（二）揭开信号传导的神秘面纱
CCR2激活后，通过多条信号轴调控细胞行为：经PLC-IP3通路诱导细胞内钙离子释放，激活NF-кB、JAK2等下游通路，促使免疫细胞活化募集 [2]；β-arrestin依赖通路介导受体内吞与基因转录，调节细胞活性；非经典信号轴则与整合素协同，增强免疫细胞与血管内皮的黏附能力。这些精密的信号网络，让CCR2成为调控免疫细胞“行动轨迹”的关键枢纽。
二、身兼数职：CCR2在疾病中的特殊贡献
（一）脊髓损伤修复的“双刃剑”
在脊髓损伤中，CCR2扮演着复杂角色。正常情况下脊髓中CCR2表达极低，损伤后背根神经节神经元和胶质细胞大量分泌CCL2，激活CCR2信号募集免疫细胞 [2]。这些细胞既清除坏死组织，又过度激活炎症反应，导致神经元凋亡和胶质瘢痕形成。广西大学研究团队的综述指出，靶向抑制CCR2可减少炎症细胞浸润，为治疗提供“抑制过度炎症、促进神经修复”的新策略 [2]。
（二）代谢与免疫的“桥梁工程师”
2022年一项发表于《Scientific Reports》的研究发现，CCR2在免疫与代谢交互中作用关键。在肠道炎症模型中，Ccr2介导的不成熟巨噬细胞募集直接影响炎症严重程度，缺乏Ccr2的小鼠结肠炎症状显著减轻 [3]。这打破了免疫与代谢系统独立运作的传统认知，揭示了CCR2作为“桥梁”的核心价值。
（三）神经病理性疼痛的“幕后推手”
神经病理性疼痛模型中，Ccr2异常激活是疼痛持续的重要因素。坐骨神经结扎后，脊髓星形胶质细胞分泌的CCL7通过Ccr2信号招募小胶质细胞，引发持续炎症和痛觉过敏 [2]。敲除Ccr2的小鼠因小胶质细胞募集减少，疼痛症状显著减轻，为镇痛药物研发提供新靶点。
（四）病毒脑炎中的“防线破坏者”
鲁汶大学研究团队2025年的研究显示，在Usutu病毒脑炎中，CCR2成为病毒突破血脑屏障的“帮凶”。病毒诱导脑血管产生CCL2，通过CCR2招募炎性单核细胞，其释放的物质破坏血脑屏障，导致病毒扩散 [4]。敲除Ccr2的小鼠血脑屏障破坏减轻，脑炎症状显著缓解 [4]。
（五）肿瘤微环境的“助推器”
除慢性炎症与感染性疾病外，以CCR2为代表的趋化因子受体家族在肿瘤微环境的调控中均扮演着关键角色，这类受体通过介导单核细胞募集、调控肿瘤相关巨噬细胞功能，成为肿瘤进展的重要调控节点 [6]。2022年发表于《Cancer Letters》的研究，针对结直肠癌这一高发消化道肿瘤展开探索，发现结直肠癌患者循环单核细胞上CXCR2的表达水平显著降低，而该受体的表达缺失会直接损害单核细胞向肿瘤微环境的募集过程，同时还会诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）发生功能再教育，使其进一步偏向免疫抑制表型 [6]。作为趋化因子受体家族的重要成员，CCR2与CXCR2在介导单核细胞募集、调控TAM功能上存在通路共性，这也侧面印证了CCR2信号通路激活后，大概率会通过类似的机制推动肿瘤微环境的免疫抑制状态形成，为开发靶向CCR2的肿瘤免疫治疗方案，以及探索趋化因子受体家族的联合靶向策略，提供了重要的实验与临床依据[6]。
三、前沿突破：CCR2研究的最新进展
（一）脊髓损伤治疗的新希望
研究团队总结了靶向CCR2轴的治疗策略：RNA拮抗剂可抑制CCL2/CCR2信号，高压氧疗法调节CCR2表达，基因治疗尝试敲低CCR2 [2]。虽脊髓损伤领域尚无临床研究，但Ccr2拮抗剂INCB3344在动脉粥样硬化临床前试验中表现亮眼，能剂量依赖性抑制巨噬细胞浸润 [5]，为脊髓损伤治疗提供借鉴。
（二）靶向药物研发的新突破
INCB3344作为新型啮齿类活性Ccr2拮抗剂，对小鼠Ccr2具有纳摩尔级亲和力，且选择性达100倍以上 [5]。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（多发性硬化模型）和炎性关节炎模型中，该药显著减轻疾病症状，为慢性炎症疾病治疗开辟新路径 [5]。
四、挑战与展望：CCR2研究的未来之路
（一）药物研发的瓶颈与突破
CCR2靶向药物研发面临多重挑战：CCL2/CCR2轴的混杂性易致脱靶，复杂分子结构增加设计难度，中枢神经系统递送困难 [2]。目前仅有3种趋化因子受体药物获批，CCR2特异性药物仍需突破技术壁垒。
（二）从基础到临床的转化机遇
随着单细胞测序技术发展，CCR2的细胞特异性功能被逐步解析。未来可设计“精准靶向+时空控制”方案，如脊髓损伤急性期抑制CCR2、亚急性期恢复其表达 [2]。结合AI辅助药物设计，有望加速CCR2靶向药物临床转化。
CCR2基因从基础发现到疾病机制解析，展现了“免疫调控核心节点”的价值。这个曾被忽视的“小基因”，正逐渐成为疾病治疗的“大靶点”。或许不久后，靶向CCR2的疗法将改写多种疾病的治疗格局。
基因编辑小鼠助力科研：
动物模型是开展机制研究和药物评价不可或缺的工具，赛业生物开发了一系列标准化的Ccr2基因编辑小鼠模型，小鼠现货提供，科研快人一步！
赛业相关小鼠模型：
| 产品名称 | 产品编号 | 品系全称 | 类型 |
|---|---|---|---|
| Ccr2基因敲除小鼠 | S-KO-01543 | C57BL/6NCya-Ccr2em1/Cya | Ccr2基因敲除 |
| Ccr2基因敲除小鼠 | S-KO-01544 | C57BL/6JCya-Ccr2em1/Cya | Ccr2基因敲除 |
| Ccr2条件性基因敲除小鼠 | S-CKO-01771 | C57BL/6JCya-Ccr2em1flox/Cya | Ccr2条件性基因敲除 |
客户已发表文献（精选）：
[1] Zhong H, Ji J, Zhuang J, Xiong Z, Xie P, Liu X, Zheng J, Tian W, Hong X, Tang J. Tissue-resident macrophages exacerbate lung injury after remote sterile damage. Cell Mol Immunol. 2024 Apr;21(4):332-348. doi: 10.1038/s41423-024-01125-1. PMID: 38228746; PMCID: PMC10979030.
参考文献
[1] Zhao W, Lu XH, Pei XY. [Construction of eukaryotic expression vector of murine chemokine (C-C motif) receptor 2 (Ccr2) and establishment of its stably transfected RAW264.7 cell line]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010 Dec;26(12):1214-6, 1219. Chinese. PMID: 21138687.
[2] Wang X, Niu X, Wang Y, Liu Y, Yang C, Chen X, Qi Z. C-C motif chemokine ligand 2/C-C motif chemokine receptor 2 pathway as a therapeutic target and regulatory mechanism for spinal cord injury. Neural Regen Res. 2025 Aug 1;20(8):2231-2244. doi: 10.4103/NRR.NRR-D-24-00119. PMID: 39104168; PMCID: PMC11759034.
[3] El Sayed S, Patik I, Redhu NS, et al. CCR2 promotes monocyte recruitment and intestinal inflammation in mice lacking the interleukin-10 receptor. Sci Rep. 2022 Jan 10;12(1):452. doi: 10.1038/s41598-021-04098-7. PMID: 35013585; PMCID: PMC8748948.
[4] Slowikowski E, Willems C, Lemes RMR, et al. A central role for CCR2 in monocyte recruitment and blood-brain barrier disruption during Usutu virus encephalitis. J Neuroinflammation. 2025 Apr 16;22(1):107. doi: 10.1186/s12974-025-03435-1. PMID: 40241134; PMCID: PMC12004732.
[5] Brodmerkel CM, Huber R, Covington M, et al. Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-active CCR2 antagonist, INCB3344. J Immunol. 2005 Oct 15;175(8):5370-8. doi: 10.4049/jimmunol.175.8.5370. PMID: 16210643.
[6] Wang H, Shao Q, Wang J, et al. Decreased CXCR2 expression on circulating monocytes of colorectal cancer impairs recruitment and induces Re-education of tumor-associated macrophages. Cancer Lett. 2022 Mar 31;529:112-125. doi: 10.1016/j.canlet.2022.01.004. PMID: 34999169.
下一篇：没有了
