Cell：山大/北大等团队打破传统认识，揭示嗅觉受体在代谢中的关键作用

脂质除了形成膜屏障外，还是非常活跃的信号分子。多不饱和脂肪酸经氧化后产生氧化脂质（oxylipins），这些分子在代谢、心血管功能和免疫等生理过程中发挥重要的调控作用。尽管目前已鉴定出少数氧化脂质的GPCR，但多数氧化脂质的特异性受体仍未明确。

之前的研究发现，一种未知GPCR可感知12(S)-羟基二十碳五烯酸（12(S)-HEPE），该物质由鱼油成分二十碳五烯酸经12-脂氧合酶氧化生成，具有改善代谢的作用。然而，12(S)-HEPE具体通过哪种GPCR发挥有益代谢作用，目前仍不清楚。嗅觉受体（OR）一般被认为主要在鼻腔中感知气味分子，且对气味亲和力低，因此未被视为氧化脂质受体。

近日，山东大学和北京大学等机构的研究人员打破了对嗅觉受体功能的传统认知，首次发现嗅觉受体Or5v1/Olfr110是氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体，并揭示了其在调节肝脏脂肪代谢和血糖稳态中的重要作用。

这项研究成果于2026年1月21日发表在《Cell》杂志上，由山东大学孙金鹏教授团队、于晓教授团队主导，联合北京大学杨吉春教授、东南大学柴人杰教授、上海交通大学医学院附属仁济医院郝勇教授团队共同完成。

研究材料与方法

在这项研究中，研究人员开发出一种名为ARIG的技术，并用来鉴定氧化脂质12(S)-HEPE的目标受体。他们委托赛业生物构建了全身性Olfr110敲除小鼠，并Olfr110^fl/fl小鼠和赛业生物提供的Cre小鼠构建了组织特异性的敲除小鼠，结合高脂饮食诱导肥胖模型，开展代谢表型分析。他们还利用转录组测序、蛋白质组学和染色质免疫沉淀等方法解析信号通路，并通过结构辅助设计筛选出激动剂HOR1-C59。

技术路线

• 利用ARIG技术筛选出12(S)-HEPE的受体，并探究Or5v1/Olfr110是否能在特定条件下感知代谢或12(S)-HEPE变化
• 构建全身性或组织特异性的Olfr110敲除小鼠，以确定Or5v1/Olfr110在代谢中的作用
• 利用RNA测序和蛋白质组学分析等方法解析12(S)-HEPE和Or5v1/Olfr110调节代谢的信号通路
• 通过结构辅助设计筛选出合成激动剂HOR1-C59，并分析其对葡萄糖代谢的影响

研究结果

确定Or5v1/Olfr110为12(S)-HEPE的受体

为鉴定特定配体的未知GPCR，研究人员开发出一种名为“反向G蛋白沉淀法识别未知受体（ARIG）”的技术。他们分离出原代肝实质细胞的质膜组分，在12(S)-HEPE存在的情况下与FLAG标记的G蛋白亚基形成受体-G蛋白复合物，随后通过免疫沉淀和质谱分析鉴定目标受体（图1）。质谱分析共鉴定出8种蛋白质，其中孤儿嗅觉受体Or5v1/Olfr110是12(S)-HEPE的高亲和力受体。

临床样本分析显示，肥胖患者血清中的12(S)-HEPE水平与BMI指数呈负相关。与健康人群相比，肥胖患者血浆脂质组分中Or5v1/Olfr110活性较低。值得注意的是，12(S)-HEPE刺激的Or5v1/Olfr110半数有效浓度（EC₅₀）约为16.0 ± 1.1 nM，该浓度处于生理条件下小鼠和人类体内的12(S)-HEPE浓度范围内。这些结果共同表明，12(S)-HEPE是Or5v1/Olfr110的内源性激动剂，而12(S)-HEPE-Olfr110信号传导在肥胖发展过程中下调。

研究人员发现，Or5v1/Olfr110不仅在嗅觉上皮中高度富集，还在肝脏、棕色脂肪组织和下丘脑等代谢相关器官中表达。利用赛业生物提供的Olfr110-GFP基因敲入（Olfr110^GFP）小鼠，他们探究了Or5v1/Olfr110的分布。Or5v1/Olfr110在肝脏中与肝细胞核因子4α（HNF4α）共表达，在棕色脂肪组织中与解偶联蛋白1（UCP1）共表达，在丘脑中与阿黑皮素原（POMC）共表达。

Or5v1/Olfr110缺失破坏葡萄糖稳态

之后，研究人员委托赛业生物构建了全身性Olfr110缺失小鼠（Olfr110^-/-小鼠），以探究Or5v1/Olfr110在正常条件及高脂饮食喂养模型中的作用。他们发现，与野生型小鼠相比，Olfr110^-/-小鼠表现出显著的体重增加、能量消耗降低以及葡萄糖代谢障碍和胰岛素抵抗。在高脂饮食条件下，Olfr110^-/-小鼠的空腹血糖和空腹胰岛素水平升高，表明Or5v1/Olfr110对维持葡萄糖稳态至关重要。

他们还利用Olfr110^fl/fl小鼠和赛业生物提供的Cre小鼠，构建了组织特异性的Olfr110基因敲除模型。结果显示，肝脏特异性的Olfr110敲除导致小鼠出现代谢缺陷表型，而下丘脑、脂肪和胰腺中的Olfr110敲除未见明显影响。肝脏特异性的Olfr110敲除小鼠表现出显著的体重增加，葡萄糖耐量和胰岛素耐量均显著受损，这些结果表明在肝实质细胞中表达的Or5v1/Olfr110对葡萄糖代谢具有重要作用。此外，在Olfr110^-/-小鼠中，肝脏特异性的Or5v1/Olfr110过表达可改善Olfr110缺失引起的高血糖和脂肪变性。

12(S)-HEPE通过Gs-PKA-pATF2信号通路上调CPT1α表达

通过比较转录组分析，研究人员发现在12(S)-HEPE的刺激下肝细胞的脂质-脂肪酸网络发生改变。值得注意的是，参与脂质氧化信号通路的Cpt1α基因mRNA水平在12(S)-HEPE刺激后显著升高。通过进一步的分析，他们发现12(S)-HEPE在肝细胞中激活Or5v1/Olfr110，通过Gs-cAMP-PKA信号通路诱导转录因子ATF2在Thr51/Thr53位点发生磷酸化并向细胞核转位。之后，ATF2与Cpt1α启动子结合以上调其表达，通过促进肝脏脂肪酸氧化减轻肥胖（图2）。

图2. Or5v1/Olfr110-Gs信号传导激活了Cpt1α表达上游的PKA-pATF2通路 (机制图)

 

图2. Or5v1/Olfr110-Gs信号传导激活了Cpt1α表达上游的PKA-pATF2通路

 

激动剂HOR1-C59对葡萄糖代谢的影响

嗅觉受体调控着多个生理过程，但目前尚未针对它们开发出临床疗法。研究人员通过解析Or5v1/Olfr110的结构以及计算机辅助的大型化合物库筛选，成功筛选出选择性的Olfr110/Olfr111/OR5V1激动剂。他们筛选出50个化合物，其中HOR1-C59能够以高效力和高选择性激活Or5v1/Olfr110（EC₅₀ = 7.12 ± 1.57 nM）。

高脂饮食小鼠在接受HOR1-C59治疗后，体重增加显著减少、能量消耗增加，且胰岛素和葡萄糖耐受性显著改善。同时，HOR1-C59治疗显著降低了肝脏脂肪变性。这些结果表明，激动剂HOR1-C59的给药显著改善了高脂饮食小鼠的葡萄糖代谢功能。

结论

这项研究首次证实嗅觉受体Or5v1/Olfr110是12(S)-HEPE的功能性受体，打破了嗅觉受体仅感知气味分子的传统认知。该受体通过Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信号通路调控肝脏脂肪酸氧化和葡萄糖代谢，其功能缺陷与肥胖及代谢紊乱密切相关（图3）。临床数据表明，Or5v1/Olfr110活性降低与肥胖患者BMI升高相关，而合成激动剂HOR1-C59为肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢疾病提供了新的治疗策略。

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