聚焦ADC药物研发：为何CB17-SCID-Ces1c-KO小鼠是此类Linker药物评价的更优选择

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）作为肿瘤精准治疗的里程碑式技术，是过去十年全球医药研发最具活力的赛道之一。截至2026年初，全球已有约20款ADC药物获批上市（其中FDA批准15款），继2024年全球市场规模突破130亿美元后，2025年成功突破165亿美元，预计到2029年市场规模将达到379亿美元，年复合增长率（CAGR）高达23.1% ^[1-2]。目前临床管线中仍有超过200个候选药物在研，涵盖实体瘤、血液瘤及自身免疫疾病等广泛适应症，行业热度持续攀升。

 

图1. 全球ADC市场规模预计2025至2029年以23.1%年复合增速由165亿美元增至379亿美元 ^[2]。

 

在临床前评价体系中，ADC药物的药代动力学（PK）、连接子（Linker）稳定性、有效载荷释放效率及体内抑瘤活性，高度依赖于小鼠模型数据的准确性。然而，传统免疫缺陷小鼠（如普通NOD-SCID及其衍生品系）在评估特定连接子（特别是如VC Linker等可裂解连接子）时存在天然局限：小鼠特有的羧酸酯酶Ces1c会导致连接子在血浆中发生非特异性水解。这种异常降解不仅加速了药物清除，更导致药代特征严重偏离人类真实情况，削弱了临床前数据对临床转化的预测价值。

 

为突破这一评价瓶颈，Ces1c基因敲除的CB17-SCID小鼠（Ces1c-KO CB17-SCID）应运而生。为何在众多的免疫缺陷品系中，CB17-SCID能脱颖而出？针对Ces1c基因的精准敲除，又是如何规避“代谢假象”的？

 

1. ADC临床前评估：为何CB17-SCID是优选背景？

ADC主要通过特异性抗体识别抗原，经内吞途径进入细胞，在溶酶体中降解并释放生物活性载荷，从而诱导癌细胞凋亡。此外，ADC的抗体部分还可发挥ADCC、ADCP及CDC等免疫效应，或通过阻断抗原受体下游信号传导抑制肿瘤生长 ^[3]。

 

图2. ADC药物通过不同机制杀伤癌细胞概述 ^[3]。

 

理想的ADC需在循环中保持稳定并精准富集于病理靶点。目前临床前药效评价主要依赖裸鼠、CB17-SCID、NOD-SCID及c（即NXG系列模型）等免疫缺陷模型。研究表明，小鼠的免疫缺陷程度及背景品系差异，直接影响人源化IgG抗体的生物分布、清除速率及PK/PD结果的可靠性。

 

维度	CB17-SCID小鼠	NOD-SCID小鼠	NXG系列小鼠
免疫缺陷水平	高（T、B细胞缺陷；NK细胞和先天免疫完整）	高 （T、B细胞缺陷；NK、树突细胞和巨噬细胞功能降低）	极高（T、B、NK细胞缺陷；无IL信号；免疫缺陷程度最高）
ADC分布特性	1. 分布最接近正常； 2. Fc-FcyR交互导致的非靶器官截留风险最低（如脾/骨/肝截留显著少于NOD-SCID/NXG）； 3. 肿瘤摄取更高、异常分布最小； 4. 移植率中等，但Biodistribution一致性高，避免高度缺陷模型的偏差。	1. 异常分布常见； 2. Fc-FcyR交互导致脾、肝、骨等非靶器官截留增加； 3. 肿瘤摄取减少（与免疫缺陷程度呈负相关）； 4. 移植率较高，但Biodistribution可能有异常。	1. 高度异常分布； 2. Fc-FcyR交互强烈，由FcγR表达的巨噬细胞导致非靶器官（如脾、肝、骨）截留显著； 3. 肿瘤摄取大幅减少，与内源IgG水平低相关； 4. 移植率最高，但Biodistribution异常可能低估药效。
抗体/ADC清除速率	1. 比NOD-SCID和NXG慢； 2. 血清半衰期较长； 3. 支持更好的肿瘤暴露和疗效； 4. 适合准确评估ADC的PK/PD特性。	1. 比CB17-SCID快； 2. Fc介导的巨噬细胞摄取导致抗体/ADC血清半衰期缩短； 3. 抗肿瘤活性降低。	1. Fc-FcyR交互（经FcγRI/IV）导致抗体/ADC快速消除比NOD-SCID和CB17-SCID更快； 2. 损害抗肿瘤疗效； 3. 可通过外源IgG预处理缓解。
ADC评估优势	1. 生物分布优势突出：Fc-FcyR介导的异常截留最小； 2. 肿瘤靶向暴露更高； 3. 支持更可靠的ADC PK/PD和疗效评估； 4. 适合癌细胞系异种移植和治疗性抗体/ADC测试； 5. 某些情况下辐射敏感性较低； 6. 主要适用于强调Biodistribution准确性和抗体递送的ADC研究。	1. 极适合人肿瘤异种移植和部分血液肿瘤； 2. SCID泄露低； 3. 人淋巴样移植效率高； 4. 适用于自身免疫糖尿病过继转移； 5. 适用于PDX模型和初步移植评估，需注意Biodistribution偏差。	1. 实体瘤/造血癌移植范围最广，包括ALL/AML和癌干细胞； 2. 最适合人源化免疫模型（PBMC/CD34+ HSC，无需照射）； 3. 肿瘤成瘤率高； 4. 无泄露； 5. 主要适用于肿瘤免疫和高移植率需求的ADC相关研究，但需Fc工程化来缓解Biodistribution问题。
ADC评估劣势	1. 残余NK细胞功能限制某些血液肿瘤的移植； 2. SCID突变导致辐射/基因毒性敏感； 3. 泄露可能引入变异性； 4. 移植率相对NXG较低。	1. 快速清除降低ADC疗效； 2. 寿命短限制慢性研究； 3. 残余NK活性； 4. 辐射敏感； 5. 异常分布影响肿瘤靶向。	1. 异常清除严重影响ADC PK/PD； 2. 需Fc沉默变体或IgG共给药等策略； 3. 骨髓/脾/肝巨噬细胞活性高导致非靶向效应； 4. 昂贵、对饲养敏感； 5. 高度异常分布降低肿瘤摄取。
适用研究类型和方向	1. ADC和抗体类药物的Biodistribution和PK/PD研究； 2. 中长期疗效评估； 3. 癌细胞系移植和过继转移实验； 4. 强调靶向暴露准确性的肿瘤模型。	1. 人肿瘤异种移植（PDX/CDX）和血液瘤模型； 2. 自身免疫和糖尿病相关过继转移； 3. 初步移植和短期药效评估。	1. 人源化免疫模型和肿瘤干细胞研究； 2. 广谱肿瘤移植，包括难移植类型； 3. 肿瘤免疫和长期移植实验，但需Biodistribution修正。

不同免疫缺陷品系在ADC药物临床评估效果对比

 

不同免疫缺陷品系在ADC评估中的核心差异：

• 非特异性截留（分布异常）：高度免疫缺陷状态下，Fc-FcγR相互作用会改变ADC在小鼠体内的分布^[4-6]。例如，IgG1是ADC最常偶联的抗体形式，但在部分高度免疫缺陷小鼠中，因内源IgG水平极低且巨噬细胞FcγR高表达，导致人源化抗体极易被非靶器官截留，显著降低肿瘤组织的有效暴露 ^[7-8]。

 

• 抗体清除动力学：相比CB17-SCID等品系，NOD-SCID及其衍生的NXG系列小鼠体内ADC的血清半衰期显著缩短。这种快速清除现象往往导致抗肿瘤活性在实验中被严重低估，影响药物筛选的准确性^[6-9]。

 

因此，CB17-SCID小鼠背景在维持抗体半衰期和生物分布方面，表现出比NOD背景更优的特性。

 

2. 突破评价瓶颈：为何需要Ces1c敲除？

连接子（Linker）的稳定性直接决定了ADC药物的安全性与有效性。理想的连接子应在进入肿瘤细胞后能够精准释放有效载荷，同时在血液循环中保持稳定，以最大程度拓宽治疗窗口。然而，许多在人血浆中表现稳定的ADC，在普通小鼠模型中却会出现药效低、毒性强的“假象”。其核心原因在于物种差异性药物代谢酶——羧酸酯酶1C（Ces1c） ^[10-11]。人体中的CES1和CES2主要分布在肝脏和肠道，血浆中活性几乎可以忽略不计。然而，啮齿类动物（如大鼠、小鼠）的代谢特征与人截然不同 ^[12-13]：

• 组织分布差异：人类CES1不分泌入血浆，而小鼠的Ces1c亚型因缺乏内质网滞留信号，会大量分泌至血浆中。
• 代谢活性差异：小鼠血浆中高活性的Ces1c能迅速水解多种含酯键或酰胺键的药物（尤其是ADC等使用的连接子的偶联类药物），导致小鼠体内的PK/PD数据与人类及非人灵长类（NHP）产生显著偏差。

 

图4. 人类、NHP、大小鼠和犬类动物体内CES酶的组织分布特征 ^[13]。

 

Val-Cit（VC）连接子在人血清中表现出良好的稳定性，是临床获批ADC中广泛应用的关键组成部分。据统计，目前FDA批准的15款ADC药物中，有5款采用VC作为连接元件，尤其是以MMAE为毒素的ADC。据统计有超过200个ADC分子使用了VC连接子，是应用最为频繁的类型 ^[14]。此外，2025年中国NMPA批准的舒泰莱®和美佑恒®等药物也采用了这一经典连接子 ^[15]。

 

图5. 截至2026年1月FDA批准的ADC药物汇总。

 

对于此类ADC药物，Ces1c是导致实验数据失常的主要干扰因素 ^[16-18]。

图6. ADC分子的VC连接子会被小鼠血浆中的CES1C裂解导致提前释放 ^[17]。

 

① 胞外提前释放：Pfizer的研究证实，小鼠血浆中的Ces1c会误切VC-PABC结构，导致毒性载荷在到达肿瘤前就大量释放。这不仅降低了药效，更造成了严重的系统性毒性 ^[18]。

 

图7. 基于VC连接子的ADC在小鼠血浆中表现出显著更高的载荷释放 ^[19]。

 

② 数据失真：由于Ces1c的存在，普通小鼠模型中观察到的PK数据往往被低估，迫使研发团队进行不必要的药物结构优化，反而可能损害药物在人体内的表现。

 

3. 解决方案：CB17-SCID-Ces1c-KO小鼠

为了解决这一物种差异难题，Synthon和BeiGene等企业的研究表明：使用Ces1c敲除型（Ces1c-KO）免疫缺陷小鼠进行ADC药效评估，能更忠实地反映如GGFG-Dxd或VC-PABC-MMAE等主流ADC的稳定性与代谢机制 ^[19-20]。

 

图8. 相较于非KO小鼠（B），基于VC的ADC药物在Ces1c-KO小鼠（E）体内呈现更真实的药效曲线 ^[20]。

 

鉴于VC连接子在ADC研发中的核心地位，选择更优的临床前评价模型至关重要。赛业生物在CB17-SCID这一具备更长抗体半衰期与更优生物分布优势的背景下，引入Ces1c KO基因修饰，构建了能够有效排除小鼠血浆非特异性干扰的CB17-SCID-Ces1c-KO小鼠模型（产品编号：C001972）。这种综合了优异PK/PD特性与代谢稳定性的模型，能提供更具临床预测性的药效数据，从而精准指导分子的筛选与转化，显著提升ADC药物的开发效率。

 

图9. CB17-SCID-Ces1c-KO小鼠体内Ces1c基因表达的缺失。

 

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